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疗效初现，未来可期-对于具有PD-L1表达水平≥50%且合并KRAS野生型的晚期NSCLC患者，化疗联合免疫疗法可能优于ICI单药治疗

2021年11月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的兴起，极大改善了肺癌的一线治疗格局，治疗层面覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），阶段覆盖晚期、局部晚期，并且有望在辅助、新辅助治疗阶段发挥重要作用。本研究旨在评估PD-L1表达水平≥50%的晚期非鳞状NSCLC患者中KRAS状态与免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗或ICI联合化疗疗效之间的关系。结果显示，对于具有PD-L1表达水平≥50%且合并KRAS野生型的晚期NSCLC患者，化疗联合免疫疗法可能优于ICI单药治疗，相关结果发表在JAMA Oncology杂志。

背景

对于驱动基因阴性且PD-L1表达水平≥50%的晚期NSCLC患者，标准一线治疗方案为 ICI单药治疗或ICI联合化疗。目前而言，尚无有效生物标志物被证实可以预测免疫治疗临床疗效。既往研究显示，NSCLC中KRAS突变与吸烟史、更高的PD-L1表达水平以及对ICI单药治疗的反应性密切相关。KEYNOTE-042临床研究表明，对于PD-L1表达水平≥1%的患者，相比于化疗，一线帕博利珠单抗可以给患者带来显著总生存期（OS）获益。在一项探索性分析中，无论KRAS状态如何，均可以看到这种获益，但这种获益在KRAS突变患者中更为明显。就KRAS突变型患者而言，单纯化疗和帕博利珠单抗联合化疗治疗组患者的中位OS（mOS）分别为11个月和28个月（风险比HR，0.42；95% CI，0.22~0.81）。对于KRAS野生型患者而言，单纯化疗和帕博利珠单抗联合化疗治疗组患者的中位OS分别为12个月和15个月（HR，0.86；95% CI，0.63~1.18）。本研究旨在评估PD-L1表达水平≥50%的NSCLC患者中KRAS状态与ICI单药治疗或ICI联合化疗疗效之间的关系。

方法

本研究数据来自由美国280家癌症中心组成的Flatiron Health数据库，入组患者为2016年1月至2020年5月期间接受一线ICI单药或ICI联合化疗治疗的PD-L1表达水平≥50%、已知KRAS状态并且没有EGFR、ALK或ROS1突变的晚期非鳞状NSCLC患者。采用Kaplan-Meier方法分析不同治疗类型和KRAS状态（突变型，KRASv；野生型，KRASwt）患者之间的OS（从一线全身治疗开始到任何原因导致的死亡）差异。Cox风险比例模型用于评估调整后HRs和95% CI，P<0.05被视为具有统计学差异。

结果

在1127例PD-L1表达水平≥50%的晚期非鳞状NSCLC患者中，KRASv和KRASwt患者分别占573例（50.8%）和554例（49.2%）。KRASv更倾向于发生在女性（58.7% vs 47.1%；P=0.002）和有吸烟史（96.4% vs 87.7%；P<0.001）患者，而在年龄、种族、ECOG PS评分和疾病分期方面并无明显差异。

在接受ICI单药治疗的患者中，与KRASwt患者相比，KRASv患者OS获益更加明显，两组患者的中位OS分别为13.6个月和21.1个月（P=0.03）；这种差异在调整后的Cox模型中仍然一致（HR，0.77；95% CI，0.61~0.98）。然而，在接受免疫治疗联合化疗治疗的患者中，KRASv和KRASwt患者在OS方面并无显著性差异，两组患者的中位OS分别为20.0个月和19.3个月（P=0.93；调整后HR，0.99；95% CI，0.70~1.40）。

对于KRASv患者，接受ICI单药疗法和ICI联合化疗治疗在OS方面并无显著差异（mOS，21.1个月 vs 20.0个月；P=0.78；调整后HR，1.03；95% CI，0.75-1.40）。在KRASwt患者中，尽管未达到统计学差异，相比于接受ICI单药治疗，ICI联合化疗治疗患者的OS更优（mOS，13.6个月vs 19.3个月；P= 0.06；调整后HR，1.19；95% CI，0.89~1.58），具体结果如下图所示。

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图1 不同KRAS状态晚期非鳞状NSCLC一线免疫治疗单药或联合化疗治疗OS分析

讨论与结论

本研究结果表明，在接受ICI单药治疗的PD-L1表达水平≥50%晚期非鳞状NSCLC患者中，相比于KRASv患者，KRASwt患者预后更差。相反，在接受ICI联合化疗治疗的患者中，KRASv和KRASwt患者在OS方面并无显著差异。PD-L1表达水平≥50%的KRASv NSCLC患者在接受ICI单药治疗或免疫治疗联合化疗OS均能达到≥20个月。相比于接受免疫治疗联合化疗的患者，接受ICI单药治疗的KRASwt患者OS更差，尽管这种差异并无统计学意义。

上述数据表明，对于具有高PD-L1表达水平的KRASwt患者，化疗联合免疫疗法可能优于ICI单药治疗。尽管PD-L1高表达人群中KRASv的具体发生率尚不清楚，但在本研究队列中观察到的50%发生率与其他报告结果相似。本研究的局限性表现在未对KRASv亚型以及包括TP53和STK11在内的共突变状态进行分析。与此同时，尽管对多个协变量进行了调整，本研究仍然存在一定混杂因素。未来需要进一步研究以优化PD-L1高表达NSCLC患者的不同治疗策略。

参考文献

Lova Sun, Miles Hsu, Roger B Cohen, et al. Association Between KRAS Variant Status and Outcomes With First-line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Therapy in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2021 Jun 1;7(6):937-939. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0546.

责任编辑：Moon
排版编辑：Nydia