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一例3岁难治性神经母细胞瘤患儿经凯泽百®治疗达完全缓解（CR），不良反应完全可耐受！

2021年11月16日

病例分享：天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科李杰教授

专家点评：天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科闫杰教授

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，常见于1～5岁的儿童，占儿童期肿瘤死亡总数的15%，其发病率在我国呈上升趋势。NB恶性程度高、异质性强，经规范化治疗，低中危患儿近九成可治愈，但高危NB患儿的预后仍然不理想，超过一半会复发，5年生存率不足50%，既往缺乏有效的治疗手段，是儿童实体肿瘤诊治领域较大的挑战。随着免疫治疗神经母细胞瘤研究的推进，多项临床研究已证实抗GD2抗体为安全且有效的治疗方式，其中凯泽百^®（达妥昔单抗β）已获欧洲药品管理局（EMA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗初治高危、复发/难治性神经母细胞瘤两个适应症。本文通过一例难治性神经母细胞瘤病例，向大家阐释免疫疗法凯泽百^®（达妥昔单抗β）治疗难治性神经母细胞瘤的临床疗效和安全性。

李杰

副主任医师、医学博士

天津医科大学肿瘤医院副主任医师
从事儿童肿瘤的临床治疗和研究近17年，具有较强的儿童肿瘤理论基础和丰富的诊疗经验。就职于天津市肿瘤医院儿童肿瘤科，医学博士学位，擅长儿童恶性肿瘤以手术为主的个体化综合治疗，在儿童恶性实体瘤的治疗方面开展了大量的临床研究工作，积累了丰富的临床经验，形成了有特色的综合治疗策略
协助并参与中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员牵头制订儿童神经母细胞瘤全国协作方案，积极参与儿童肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、淋巴瘤等多病种全国协作组治疗。积极协助临床教学工作，培养数名硕士研究生

病例简介

患者，女，3岁，因“左下肢疼痛2月，发现腹膜后巨大肿物伴多发转移1周”于2020-1-9首次入院。既往体健。

入院评估

神经元特异性烯醇化酶（NSE）271.6ng/mL，明显升高；PET-CT示腹膜后及膀胱左前上方恶性肿瘤、淋巴结及骨髓转移，骶椎旁转移灶，累及骶孔及骶管；穿刺病理示（腹膜后针吸活检）神经母细胞瘤，分化差型；分子生物学检查示N-Myc未见异常扩增、1p36正常、11q23失衡；骨髓细胞免疫染色示GD2染色弥漫阳性。

PET-CT图像

①腹膜后及膀胱左前上方肿物，PET显像可见异常放射性浓聚，提示病灶代谢增高，胰腺可疑受累；②双颈深、左颈后三角区、下颈、锁区、左膈肌脚处、腹腔内、左髂脉区及骶前多发结节及肿物，PET显像放射性浓聚，考虑为淋巴结转移；③骶椎旁软组织增厚，累及骶孔及骶管，PET显像放射性浓聚，考虑为转移（图1）。

图片1.png

^{^{图1 入院PET-CT图像}}

诊断

腹膜后神经母细胞瘤4期，高危组。

治疗方案及疗效评估

诱导和巩固治疗方案

确诊后开始用药，4周期诱导化疗后骨髓转阴；6周期诱导化疗后行外周血干细胞采集；7周期化疗后于2020-7-6行腹膜后肿物切除术，术后持续严重神经性腹泻，患儿家长放弃原自体干细胞移植计划；9周期化疗后复查PET-CT提示膀胱后肿物仍存活性，评估为难治性神经母细胞瘤，缓解状态为VGPR；11周期化疗后行膀胱后肿物放射治疗；12周期化疗后行腹膜后瘤床放疗；上述治疗结束后复查PET-CT，结果显示膀胱后方肿物仍有放射性浓聚，缓解状态仍为VGPR，随后患儿接受凯泽百^®治疗。

凯泽百^®（达妥昔单抗β）免疫治疗方案

2021-3-2开始接受凯泽百^®治疗，至2021-9-9如期完成5周期凯泽百^®用药。凯泽百^®用药方案为凯泽百^®（达妥昔单抗β）（10mg/m²/d，d1-10，静脉连续输注）联合GM-CSF（250ug/m²/d，d2-11，皮下注射），停7天后，口服维甲酸（160mg/m²/d，bid，d19-32），每35天一疗程，使用5疗程，第6疗程口服维甲酸（160mg/m²/d，bid，距上一疗程维甲酸结束后14天始，连续服用14天）（图2），该用药方案维持半年，其中，GM-CSF停用指征为中性粒细胞计数（ANC）≥20*10⁹/L。

每疗程给药方案如下：凯泽百^®治疗前3天开始，使用加巴喷丁（10mg/kg，第一天qd，第二天bid，第三天开始tid，d-2至d10）、GM-CSF（250ug/m²/d，d-2至d11），并进行治疗前评估。凯泽百^®治疗当天开始，使用三联方案：吗啡、加巴喷丁、布洛芬/对乙酰氨基酚，以管理抗体引起的疼痛；用药前20分钟开始使用抗组胺药物，4~6小时给药一次，以预防过敏反应发生（图3）。

图1.png

^{^{图2 凯泽百^®（达妥昔单抗β）用药方案}}

图2.png

^{^{图3 每疗程给药方案}}

2021-3-2凯泽百^®首次治疗前，B超示子宫内不均质实性肿物，界不清，2.1＊2.0＊1.4cm；PET-CT示膀胱后肿物仍有轻度放射性浓聚。2疗程后，复查PET-CT示膀胱后肿物放射性浓聚消失。完成5疗程后，2021-9-9复查B超示子宫内不均质实性肿物，界不清，1.4＊1.6＊1.3cm（图4），评估为完全缓解（CR）。

图片4.png

^{^{图4 患儿如期完成5周期凯泽百^®（达妥昔单抗β）用药}}

治疗过程中患儿出现了疼痛、发热、低蛋白血症、水肿、感染、血小板减少、肝功能异常等，但均较轻微，其中疼痛的发生呈一过性；第4周期用药期间及结束后均出现功能性肠梗阻，经禁食、营养支持后恢复。

病例小结

该3岁患儿既往体健，因“左下肢疼痛2月，发现腹膜后巨大肿物伴多发转移1周”收治入院，经综合评估，临床诊断为腹膜后神经母细胞瘤4期（高危组）。高危神经母细胞瘤（NB）的治疗模式包括诱导治疗（诱导化疗、手术切除）、巩固治疗（自体干细胞移植、瘤床放疗）和巩固后治疗（异维甲酸、GD2抗体）。根据CCCG-NB-2015方案高危组治疗计划给药，经诱导化疗7周期、腹膜后肿物切除术后，患儿出现持续严重神经性腹泻，放弃原自体干细胞移植计划，继续化疗2周期后复查PET-CT提示膀胱后肿物仍存活性，评估为难治性神经母细胞瘤，缓解状态为VGPR；11周期化疗后行膀胱后肿物放射治疗；12周期化疗后行腹膜后瘤床放疗；上述治疗结束后复查PET-CT，结果显示膀胱后方肿物仍有放射性浓聚，缓解状态仍为VGPR，随后患儿接受凯泽百^®治疗。

既往凯泽百^®（达妥昔单抗β）免疫治疗已被国际权威指南纳入，2018年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、2019年国际儿科肿瘤协会欧洲神经母细胞瘤协作组（SIOPEN）发布的共识共同推荐凯泽百^®用于初治高危、复发/难治性神经母细胞瘤的免疫治疗。早在2017年凯泽百^®已获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗一岁以上先前接受过诱导化疗并达到部分缓解的高危神经母细胞瘤患者，或者复发/难治性神经母细胞瘤的患者。基于此，该患儿具有使用凯泽百^®的适应症。在国内获批上市之前，依托先行区 “先行先试”特殊政策，凯泽百^®率先在国内落地并可及，2021-3-2该患儿接受了凯泽百^®（10mg/m²/d，d1-10，静脉连续输注）联合GM-CSF、维甲酸维持治疗，每35天1疗程，使用5疗程。接受凯泽百^®治疗2疗程后，复查PET-CT示膀胱后肿物放射性浓聚消失，评估为完全缓解（CR）；完成5疗程后复查评估为持续完全缓解（CR）。该病例证实难治性神经母细胞瘤患儿接受凯泽百^®治疗，有效且安全性良好。

闫杰

天津医科大学肿瘤医院儿童肿瘤科主任
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
国家卫生健康委儿童恶性肿瘤（实体瘤）专家委员会（外科）委员
中国国家儿童医学中心血液/肿瘤联盟委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专委员委员
世界华人医师协会儿童肿瘤委员会委员
天津市抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员
天津市卫生健康委儿童恶性肿瘤（实体瘤）专家委员会副组长
天津市儿科质控中心委员
从事儿童实体瘤的综合治疗30余年，擅长以外科手术为主的儿童实体肿瘤的综合治疗，尤其对儿童头颈部恶性肿瘤、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、恶性生殖细胞肿瘤以及复发难治的儿童实体瘤等儿童肿瘤的治疗积累了丰富的临床经验

专家点评

凯泽百^®(达妥昔单抗β)为高危、复发/难治性神经母细胞瘤患者带来新希望

高危神经母细胞瘤需要联合化疗、手术、移植和放疗等综合治疗，预后差，5年生存率不及50%。GD2是一种在神经母细胞瘤中广泛表达的双唾液酸神经节苷脂，是神经母细胞瘤免疫治疗的特异性靶点。凯泽百^®（达妥昔单抗β）作为新一代抗 GD2单抗药物，早在数年前已开始应用于临床，SIOPEN研究表明，凯泽百^®可以将高危神经母细胞瘤患者的5年总生存率提高至64%；5年无事件生存率提高至57%，显著提高了高危神经母细胞瘤患者的治愈潜能。凯泽百^®治疗复发/难治性神经母细胞瘤患者，3年总生存率达71%，3年无事件生存率达57%，提高了复发/难治性患者的远期生存。

此病例中难治性神经母细胞瘤患儿经凯泽百^®2个周期治疗后，评估状态即从VGPR达到CR，并且顺利完成5个周期治疗，初步体现了凯泽百^®免疫治疗的有效性，我们很期待未来长期随访观察到的生存获益。

责任编辑：Marie
排版编辑：guangli