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徐禹教授：耕耘不辍，践诺于行，信迪利单抗突破晚期肺鳞癌治疗困境，迎向新生

2021年11月11日

指导老师：谢丛华

作者：徐禹

肺鳞癌约占非小细胞肺癌（NSCLC）的30%，由于缺乏驱动基因，靶向药物疗效有限，传统含铂两药化疗方案不能满足治疗需求，多年来肺鳞癌的治疗一直举步维艰。免疫治疗的发展为晚期肺鳞癌的治疗带来了新的契机。2021年6月3日，基于ORIENT-12研究成果，信迪利单抗获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合GP化疗用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，填补了晚期肺鳞癌领域免疫治疗+化疗联合策略的空白。【肿瘤资讯】特别邀请武汉大学中南医院徐禹教授，为我们介绍信迪利单抗在晚期肺鳞癌中的探索。

谢丛华

主任医师

武汉大学中南医院肿瘤医院常务副院长
武汉大学中南医院肿瘤放化疗科主任医师教授博士生导师
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组组长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤营养专委会放疗营养学组组长
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养治疗专委会副主委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常委
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委

徐禹

副主任医师

武汉大学中南医院肿瘤放化疗科副主任医师
中国医师协会放射肿瘤治疗分会放射生物免疫学组委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会青年委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会脑转移瘤专业委员会副主任委员
湖北省临床肿瘤学会肺癌专委会第一届青年委员会常委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会委员
湖北省医学生物免疫学会肿瘤学分会首届委员会委员
武汉医学会放射肿瘤治疗学分会第一届青年委员会委员
第四批武汉市中青年医学骨干人才培养工程人选

晚期肺鳞癌治疗选择有限，免疫治疗突破瓶颈带来长生存希望

徐禹教授：

鳞癌与腺癌起源于不同的组织类型，鳞癌起源于基底细胞，多发生在近端支气管，以中央型为主，更易引起支气管阻塞及侵犯纵隔、大血管等重要组织结构，出血风险相对较高。鳞癌与腺癌分子特征迥异，肺鳞癌较少有EGFR突变和ALK重排，但EGFR基因拷贝数增加及蛋白过表达较腺癌更为常见。鳞癌的总突变率虽然很高，但基因变异复杂（包括：PIK3CA突变、PTEN突变、FGFR1扩增、EGFR扩增、PDGFRA扩增、DDR2突变、BRAF突变、ERBB2扩增等），未能在整体人群中获得具有明确靶向指导意义的基因突变，同时针对上述靶点的TKI目前尚未取得成功。EGFR单克隆抗体Necitumumab联合吉西他滨/顺铂已被批准用于晚期肺鳞癌一线治疗，但中位生存期仍未突破一年，且≥3级以上不良反应发生率较高，目前该药物未在中国上市。抗血管治疗药物在肺鳞癌的应用有限，鉴于抗血管药物的出血相关不良反应的考虑，目前仅Ramucirumab用于晚期肺鳞癌二线治疗，安罗替尼可用于非中央型/非空洞型的晚期肺鳞癌的三线治疗。

含铂双药化疗一直以来是晚期肺鳞癌的治疗基石，然而单纯化疗疗效有限。免疫检查点抑制剂的问世，为晚期肺鳞癌患者带来了新的希望。从晚期二线单药治疗到一线单药或者联合治疗，免疫治疗彻底改变了晚期肺鳞癌的治疗模式。但是，如何利用生物标志物精准筛选获益人群、如何使免疫治疗在整体人群中发挥作用，以及免疫联合治疗的最佳模式（IO+放化疗、IO+抗血管、IO+IO等），免疫治疗的原发性或继发性耐药机制等，这些都需要在未来的研究中继续探索。同时，需要关注免疫检查点抑制剂长期使用中的免疫相关不良反应，由于目前尚无预测这些毒性事件的危险因素，更需要我们在免疫治疗的全程管理中，重视基线筛查，做到早期监测、早发现、早处理，多学科合作合理解决。

创新联合方案高效低毒，ORIENT-12研究丰富一线治疗选择

徐禹教授：

ORIENT-12是一项评估达伯舒®（信迪利单抗注射液）或安慰剂联合吉西他滨和铂类（GP）用于晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、III期对照临床研究(Clinicaltrials.gov, number NCT03629925)。主要研究终点是由独立影像学评审委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存(PFS)。次要研究终点包括总生存期(OS)、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR）、安全性等。

1. PFS获益：信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）方案较单纯GP方案显著改善PFS，降低疾病进展风险46%，两组mPFS分别为5.5个月 vs 4.9个月（HR=0.536，P<0.00001）。提高12个月PFS率超7倍：随治疗时间的延长，信迪利单抗+GP方案的获益更显著，12个月PFS率提高7倍，分别为22.3% vs 3.1%，不同PD-L1表达水平等各亚组患者均有PFS获益。

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2. OS获益趋势：信迪利单抗联合化疗亦有显著的总生存（OS）获益趋势，死亡风险下降43%。

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基于ORIENT-12研究，2021年6月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准信迪利单抗联合GP化疗，用于一线治疗驱动基因阴性局部晚期或转移性鳞状NSCLC。目前，一线免疫联合化疗在晚期肺鳞癌的III期临床都取得了阳性结果，除了KEYNOTE-407以外，国内自主研发的新药RATIONALE-307、ORIENT-12、Camel-sq也都达到了主要研究终点，但截止目前为止，获得NMPA适应症的药物仅仅只有帕博利珠单抗、替雷利珠单抗以及信迪利单抗。ORIENT-12研究的成功，为这部分晚期肺鳞癌患者提供了新的一线标准治疗方案。同时，研究方案中采用的吉西他滨联合铂类化疗，与KEYNOTE-407、RATIONALE-307、Camel-sq研究中广泛采用的紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合铂类不同，在一定程度上可以降低了脱发的发生率，拓展了不同化疗方案与免疫治疗搭档用于晚期肺鳞癌一线治疗的可能性。

信迪利单抗安全性可控、耐受性良好，保障患者生活质量

徐禹教授：

我们科室作为分中心有幸参与了ORIENT-11全国多中心III期临床，对于已经揭盲并确定为信迪利单抗治疗组患者，治疗期间整体耐受性良好，没有因为不良反应出现停药，也没有出现导致患者死亡的irAE。药物上市以后，真实世界中一线使用信迪利单抗联合化疗用于晚期鳞癌和非鳞癌的患者，与临床试验观察到的安全性和耐受性一致，大多数患者为1~2级毒性，根据irAE发生部位的不同，经过积极的多学科综合治疗患者都得到了恢复，不良反应可控。

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