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BRAF突变与RAS/BRAF野生型结肠癌，TAS-102联合靶向治疗效果惊艳

2021年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新药的不断研发，使晚期结直肠癌后线治疗选择日益丰富，患者生存期不断延长。本文分享的这2个病例，分别为BRAF V600E突变的晚期肠癌，以及RAS/BRAF野生的晚期肠癌，应用苏远（TAS-102）联合靶向治疗，取得了相当不错的结果。

病例一

BRAF V600E突变结肠癌肺转移，三线应用TAS-102+贝伐珠单抗，PFS迄今已近1年

病例汇报：李宏敏教授四川省人民医院

病例点评：刘莺教授河南省肿瘤医院

陈治宇教授复旦大学附属肿瘤医院

病例介绍

1.患者基本情况

2.经过治疗

手术至二线治疗

三线治疗（2020-11至今）

具体方案：苏远（TAS-102）+贝伐珠单抗

疗效评价：部分缓解（PR）

影像学检查：三线TAS-102+贝伐珠单抗治疗后，与基线（2020年11月片）相比，胸部CT示胸膜结节的密度减弱，体积缩小

无进展生存期（PFS）：11+个月

不良反应：2~3级骨髓抑制

3.病例小结

该病例为44岁男性年轻患者，BRAF V600E突变型。2018年5月行根治手术，术后辅助治疗不规范。术后1年发现多发性肺转移。一线予Capox+贝伐珠单抗标准治疗，并以卡培他滨+贝伐珠单抗维持，PFS共14个月。二线予FOLFIRI+贝伐珠单抗，PFS只有5个多月。三线予苏远（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗，PFS至今已近1年。

专家点评

刘莺教授

河南省肿瘤医院

消化内三病区主任、主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主任委员

中国CSCO结直肠癌专家委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委

刘莺教授：该病例为BRAF突变患者，一、二线采用双药化疗联合贝伐珠单抗跨线，治疗规范。BRAF突变患者的预后比较差，因此该患者二线治疗的PFS较短，只有5个多月。三线治疗中，TAS-102、瑞戈非尼和呋喹替尼都是优先推荐的方案，TAS-102联合贝伐珠单抗后线治疗的Ⅱ期研究也取得了阳性结果，该病例三线治疗近1年的PFS是相当不错的。当然，在药物可及的情况下，后线选用针对BRAF V600E突变的双靶治疗也是理想的选择。

陈治宇教授

复旦大学附属肿瘤医院

肿瘤内科主任医师、博士、硕士研究生导师

CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员

中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员

中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组委员（CSNET）

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员

上海市抗癌协会大肠癌专委会委员

上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员

上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

陈治宇教授：在结直肠癌的治疗过程中，对于出现疾病进展的患者，进行动态的液体活检可以指导临床治疗方案的选择。比如RAS/BRAF野生型患者在出现疾病进展后，如果液体活检未发现RAS/BRAF突变，可以考虑EGFR单抗跨线或再挑战治疗。

病例二

RAS/BRAF野生型晚期肠癌,三线应用TAS-102+西妥昔单抗，PFS已超6个月且PR仍在持续

病例汇报：曲晶磊教授中国医科大学附属第一医院

病例点评：谢可教授四川省人民医院

病例介绍

1.患者基本情况

2.治疗经过

三线治疗（2021-04-21开始，10个周期）

具体方案：苏远（TAS-102）+西妥昔单抗

疗效评价：PR

影像学检查：三线治疗前（基线），肝脏上有2个转移灶；三线治疗过程中，一个肝脏病灶明显缩小，另一个肝脏病灶基本消失

肿瘤标志物：术后复发时CEA升高，一线和二线治疗后CEA明显下降，二线治疗进展后CEA又上升，三线TAS-102+西妥昔单抗治疗后CEA下降

无进展生存期（PFS）：6+个月

不良反应：头面部及胸背部皮疹（2级），未见其他≥2级以上不良反应。

3.病例小结

该患者相对年轻，44岁男性，RAS/BRAF野生型。术后13个月发现肝脏和盆腔转移，术后辅助治疗是XELOX方案8周期。复发后二线应用AL2846联合FOLFIRI，PFS时间8个月。2021年4月开始接受苏远（TAS-102）+西妥昔单抗治疗10个周期，目前仍持续PR，三线的PFS至今已经超过6个月。TAS-102联合西妥昔单抗尽管是探索性的治疗，但在该病例中显示出了两者联合的疗效。TAS-102联合西妥昔单抗值得进一步探索。

专家点评

谢可教授

四川省人民医院

肿瘤中心主任、主任医师、医学博士、硕士生导师

四川省卫计委学术技术带头人

四川省医学会肿瘤专业委员会副主委

四川免疫协会肿瘤免疫分会副主委

四川医师协会肿瘤专科培训委员会常委

四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会副主委

四川省女医师协会肿瘤学专委会副主委

西部放射治疗协会理事

谢可教授：该病例为年轻男性患者，术后辅助治疗结束后短短5个月就出现了肝脏和盆腔转移，早期复发与血管侵犯有关。二线治疗以c-MET抑制剂AL2826联合FOLFIRI方案，最佳疗效为SD且PFS持续了8个月。这个病例的亮点在于，在进行三线治疗选择前完善了基因检测，基于KRAS和BRAF均为野生、NRAS虽有位点突变但突变意义不明，三线治疗选择了苏远（TAS-102）联合西妥昔单抗，最佳疗效PR、PFS超过6个月的结果是相当不错的，且安全性可控。TAS-102联合西妥昔单抗值得进一步探索。而且，TAS-102是曲氟尿苷与替匹嘧啶结合的细胞毒药物，堪称“鸡尾酒”的氟尿嘧啶，具有往更前线推进的潜力。

总结

相比于其他瘤种，结直肠癌患者在进入三线治疗后，体力状态一般仍然不错，能够承受进一步的治疗。肠癌三线治疗药物曾经非常匮乏，近几年，新药的研发极大丰富了三线选择，瑞戈非尼（拜万戈）、呋喹替尼（爱优特）和TAS-102（朗斯弗）分别于2017、2018和2019年在中国获批肠癌三线治疗适应证，且均获CSCO指南中三线治疗Ⅰ级推荐（1A类证据）。这三种药物中，TAS-102是唯一的口服化疗药。

TAS-102在中国的获批是基于国际多中心RECOURSE研究和亚太的TERRA研究的结果。RECOURSE研究中，TAS-102较安慰剂显著延长中位总生存期（OS；7.1个月对比5.3个月）和中位无进展生存期（PFS；2.0个月对比1.7个月），死亡风险和进展风险分别降低32%和52%^[1]。TERRA研究中，TAS-102组的中位OS（7.8个月对比7.1个月）和PFS（2.0个月对比1.8个月）亦得到显著改善，死亡风险和疾病进展风险分别降低21%和57%^[2]。而且，这两项研究中，TAS-102的不良反应均以血液学毒性为主，有症状的不良反应发生率低。鉴于其良好的安全性和耐受性，TAS-102与其他药物联合用于肠癌也在研究中进行了探索并取得了不错的结果。如DANISH研究中，TAS-102联合贝伐珠单抗较单用TAS-102中位PFS（4.6个月 vs 2.6个月）和OS（9.4个月 vs 6.7个月）显著延长^[3]。NCCN指南和CSCO指南因此也将TAS-102联合贝伐珠单抗方案纳入了肠癌的三线治疗推荐。苏远是第一个通过一致性评价的国产首仿TAS-102，在本文的第一个BRAF V600E突变病例中，苏远联合贝伐珠单抗三线治疗带来了迄今已近1年的PFS，以实例佐证了这一联合方案的效果。

值得注意的是，本文的第二个RAS/BRAF野生型病例中，苏远联合西妥昔单抗也取得了超过6个月的PFS且截至末次随访仍持续PR。实际上在肠癌的三线治疗中，对于RAS/BRAF野生型患者，西妥昔单抗单药也是CSCO指南推荐的方案之一，那么TAS-102与西妥昔单抗联合是否能取得更好的效果？值得在临床研究中进一步探索。

此外，TAS-102作为曲氟尿苷与替匹嘧啶结合的细胞毒药物，是具有往更前线推进的潜力的，尤其是对于不能承受强烈化疗的老年患者。这一设想在2021年ASCO-GI大会报道的一项研究中得到了初步验证，该研究纳入的是不能耐受强烈治疗的患者和老年患者，既往未接受过化疗，肿瘤负荷较低，结果显示TAS-102+贝伐珠单抗较卡培他滨+贝伐珠单抗显著延长中位PFS（9.23个月对比 7.82个月）和OS（22.31个月对比17.67个月）^[4]。提示对于不适合强烈治疗的晚期结直肠癌患者，TAS-102联合贝伐珠单抗或可作为一线选择。

在此，我们期待肠癌领域更多的新药研发，开展更多的临床研究，惠及更广大的肠癌患者。

参考文献

[1] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.

[2] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.

[3] Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):412-420.

[4] Van Cutsem E, Danielewicz I, Saunders MP, et al. Phase II study evaluating trifluridine/tipiracil + bevacizumab and capecitabine + bevacizumab in first-line unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients who are noneligible for intensive therapy (TASCO1): Results of the final analysis on the overall survival. 2021 ASCO GI, ABSTRACT 14.

责任编辑：Yoly
排版编辑：H.K