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【专家访谈】梅恒教授:深挖CAR-T细胞耐药机制才能攻克复发|第八届中法血液学高峰论坛

2021年10月21日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年10月8-10日,第八届中法血液学高峰论坛在武汉召开。本次大会由中国医师协会血液科医师分会主办,华中科技大学附属协和医院血液病研究所、北京大学血液病研究所、法国骨髓移植和细胞治疗协会、巴黎圣安东尼医院承办。会议期间,【肿瘤资讯】采访了华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授,梅教授详细阐述了CAR-T细胞治疗后复发的原因以及实践中可采用的挽救措施。  


               
梅恒
教授 主任医师 博士生导师

教育部青年长江学者
任中华血液学会青年委员会副主任委员
中国研究型医院生物治疗委员会常委
湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委
《Current Medical Science》、《白血病·淋巴瘤》杂志编委
主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究

主持科技部重点研发、湖北省杰青、国家自然科学基金等项目10余项,发表第一及通讯SCI 论文30余篇,授权发明专利3项,参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》,CAR-T研究被评为2019年BEST OF ASH

曾获国家科技进步二等奖1项,教育部及湖北省科技进步一等奖2项

CAR-T细胞治疗后复发的原因

梅恒教授:有关CAR-T细胞治疗后疾病复发的问题是这次会议中非常热门的话题,关于复发的机制主要有以下几个方面。第一,CAR-T细胞本身的问题,即CAR-T细胞的内源性问题,如扩增问题、体内持续时间问题、表型问题等。第二,CAR-T细胞不同于传统的TCR-T细胞或者体内其它具有杀伤作用的细胞,其最重要的特征就是通过基因工程构建表达的靶头,所以一旦抗原发生问题,包括抗原丢失或者抗原表达变化,甚至于抗原逃逸,都会引起CAR-T细胞治疗后的疾病复发与耐药。第三,很多肿瘤本身的特性,如肿瘤微环境中的MDSC细胞、Treg细胞和Breg细胞以及一些免疫抑制信号分子也会为复发留下隐患。虽然CAR-T细胞治疗取得非常好的疗效,但是仍然不能达到100%治愈,需要通过更精准的诊断技术,早期发现哪些患者可能耐药或者具有复发风险。

目前白血病CAR-T细胞治疗的整体反应率最高,其次是淋巴瘤,最好的4年数据可以达到44%,多发性骨髓瘤相对而言还要进一步提高,我个人认为通过对以上三种CAR-T细胞治疗后复发机制的明确,可以采用如下措施以减少复发可能。首先,对CAR-T细胞制造工艺,如电转技术和载体优化,从而优化CAR-T细胞的内源性特性。第二,通过联合小分子药物改善靶点逃逸问题,BCMA剪切分泌酶抑制剂、塞利尼索等在CAR-T细胞治疗复发后使用,目前也取得比较好的疗效。第三,双靶点或者多靶点CAR-T细胞也可能会减少耐药的发生,减少复发几率。

CAR-T细胞治疗后复发挽救治疗是巨大挑战

梅恒教授:CAR-T细胞复发后的再次治疗是临床实践中的一大挑战,因为目前获批的CAR-T细胞治疗都是后线治疗,患者本来就是难治复发患者,CAR-T细胞治疗后复发时再来选择治疗确实非常困难。在这次的中法论坛里,来自法国的教授专门就此问题进行了阐述,他认为抗体药物,不论是ADC还是双抗类药物,与CAR-T细胞联合或单独用于CAR-T细胞治疗后的复发,都具有重要地位。从复发后抗原表达情况可将复发分为抗原阳性复发和抗原阴性复发。如果是阴性复发,需要寻找新的靶点药物或是联合靶点药物进行治疗,pola单抗就是这类挽救治疗药物。但是不论是ADC药物还是贝林妥欧单抗,治疗中最后发挥主要作用的还是T细胞,如果在确保T细胞质量情况下采用贝林妥欧单抗或者ADC药物治疗,可能会起到一定的挽救作用,但如果是T细胞自身功能问题,挽救治疗会更加困难。如果是抗原阳性复发,需要不断改进的还是T细胞功能,包括它的耗竭和衰老问题,通过加用去甲基化治疗或是去乙酰化治疗可能会取得一定疗效。现在正在做相关的体外研究,未来还需要更多的临床研究进行验证。



责任编辑:Amiee
排版编辑:Daisy



评论
2021年10月22日
程曦
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2021年10月22日
周硕
承德市中心医院 | 肿瘤内科
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2021年10月21日
王水
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深挖细胞耐药机制才能攻克复发