2020年国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症统计数据显示，女性乳腺癌确诊病例达230万，首次超过肺癌新发病例数量（221万），成为了全球最常见的癌症[1]。虽然乳腺癌高发，但只要及时诊断，适当治疗，乳腺癌患者一般都有很好的预后。近年来，乳腺癌领域不断涌现出许多新型治疗药物，以人表皮生长因子受体（HER2）为靶点的新兴药物带来了诸多疗效惊喜。
其中新一代抗体偶联（ADC）药物T-DXd凭借DESTINY-Breast系列研究结果惊艳亮相，证明了其在乳腺癌治疗中的应用价值。为此，本篇借助DESTINY-Breast 01、DESTINY-Breast 02、DESTINY-Breast 03研究回顾T-DXd的乳腺癌探索之路，并结合T-DXd的独特结构及机制，展望其在乳腺癌中的治疗前景。
一、 结构设计和药学机制的多重优势
结构特点与药理作用：T-DXd是HER2靶向抗体药物偶联物，由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽链接键和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951 derivative，DXd）进行偶联而成[2]。
T-DXd中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面HER2受体结合，使T-DXd内吞进入细胞，细胞内的溶酶体酶水解多肽链即释放出DXd，抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。
图1.T-DXd结构图
基于以上结构特点，作为新型靶向HER2的ADC，T-DXd作用机制上具有多重优势[3]：
1.T-DXd同时保留了曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的双重抗肿瘤作用；
2.DXd为新型拓扑异构酶抑制剂，其毒性低但抗癌活性却为伊立替康活性代谢物（SN-38）的10倍；
3.与既往抗HER2的ADC采用抗微管类药物相比，DXd可不被细胞膜上的P-糖蛋白泵出从而克服耐药问题，进而可有效减少给药剂量；
4.DXd具有较高的细胞膜渗透性，细胞死亡后释放出的DXd可穿透进入邻近细胞，杀伤邻近非HER2异质性肿瘤细胞，发挥旁观者效应；
5.T-DXd的药物-抗体比为8，显著高于恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的3.5～4，这使得每一个抗体能偶联多个化疗药物，并有效地传递到靶细胞，发挥抗肿瘤作用；
6.T-DXd采用了独特的linker-payload系统，其连接子是一种四肽［甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）］，具有低疏水性的特点，在保证体内循环稳定的同时也延长了药物半衰期。
总之，T-DXd的药物设计将靶向药的精准和化疗药的高效进行了优化组合，使其具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应, 既降低了药物的毒副作用，还增强了杀伤肿瘤的能力。
二、 DESTINY-Breast 01研究——打破HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局
在2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中，DESTINY-Breast 01研究以突破性疗效数据惊艳亮相，结果同步发表于顶级医学期刊《新英格兰医学》。随后，T-DXd获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于转移后接受过2种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌治疗适应证。之后，2020年第43届SABCS公布了DESTINY-Breast 01的更新数据。
DESTINY-Breast 01[4]是一项全球多中心、开放性标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估T-DXd用于治疗T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性与疗效，研究主要终点是客观缓解率（ORR）。
该研究在全球100多个中心共纳入184例患者，患者之前接受治疗的中位线数为6线，入组后所有患者接受推荐剂量（5.4mg/kg，q3w）的T-DXd药物治疗。
研究中位随访时间为11.1个月，患者ORR高达60.9%，疾病控制率（DCR）为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1%，中位缓解时间为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）高达16.4个月，数据令人振奋。
图2.接受T-DXd药物治疗前后肿瘤大小变化（A）
图3.接受T-DXd药物治疗患者的PFS（B）
表1.DESTINY-Breast 01研究主要结果
同时，这是目前所有HER2阳性晚期乳腺癌治疗中获得的最长PFS，这意味着T-DXd不仅具有很高的有效率，而且疗效具有持久性，有利于长期控制疾病，并可能显著改善患者的总生存。正是基于以上临床数据，FDA加速批准了T-DXd的上市。
此外，在安全性方面，T-DXd常见的不良反应包括恶心（77.7%）、疲劳（49.5%）、脱发（48.4%）、呕吐（45.7%）、便秘（35.9%）、中性粒细胞计数下降（34.8%）、食欲下降（31.0%），另外，还有13.6%的患者发生与治疗相关的间质性肺病，此毒性是这类ADC药物的常见毒性，在后期临床试验中亦得到了重点关注。
三、 DESTINY-Breast 02研究——DESTINY-Breast 01的确定性研究
在DESTINY-Breast 01研究基础上，进一步开展的多中心、开放标签III期研究DESTINY-Breast 02纳入600例T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，探索了T-DXd（5.4 mg/kg，q3w）较研究者选择方案（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）的差异。主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS）。
目前T-DM1是二线治疗的标准治疗，这一研究将在I/II期研究基础上，进一步确认T-DXd用于T-DM1经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗的有效性与安全性，有望为临床提供新的治疗选择（结果尚未发表）。
图4.DESTINY-Breast 02研究设计
四、 DESTINY-Breast 03研究——突破HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗
DESTINY-Breast 03研究[5]是乳腺癌领域ADC药物之间首次头对头的比较，也是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中挑战T-DM1的Ⅲ期临床试验，具有开拓性意义。在2021年欧洲肿瘤内科学会（2021 ESMO）年会中，该研究（LBA1）也被评为最具突破性价值的研究。
研究共纳入了524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，本次中期分析数据显示，T-DXd组（261例）中位PFS尚未达到，T-DM1组（263例）中位PFS为6.8个月，T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险高达72%（HR 0.2840，P=7.8×10-22），统计学差异和临床意义都相当显著。研究者评估的T-DXd和T-DM1组PFS分别为25.1和7.2个月（HR 0.27，P=6.5×10-24），作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性。根据上述研究结果，DESTINY-Breast 03研究进一步确立了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。
图5. DESTINY-Breast 03研究的主要研究终点
图6. DESTINY-Breast 03研究的次要研究终点
五、 DESTINY-Breast系列研究步履不停
DESTINY-Breast 01～03研究分别对T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者的多线治疗、二线治疗中的应用进行了探索，DESTINY-Breast 03研究继DESTINY-Breast 01研究之后，亦再次力证了T-DXd作为新一代ADC药物的临床优势，这对HER2阳性晚期乳腺癌治疗而言具有里程碑式的意义。
但是，乳腺癌中仅20%病例为HER2阳性，其余多为癌症类型所占比例更高的HER2低表达患者，因此，DESTINY-Breast后续系列研究将目光转向了乳腺癌患者所比例更高的HER2低表达患者，包括T-DXd用于接受过1～2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌的DESTINY-Breast 04研究，T-DXd对比T-DM1用于新辅助治疗后肿瘤残留浸润的HER2阳性高危早期乳腺癌的DESTINY-Breast 05研究，以及针对激素受体阳性（HR+）HER2低表达乳腺癌患者的DESTINY-Breast 06研究等。上述研究将对T-DXd在HER2低表达患者中的的治疗潜能以及与免疫检查点抑制剂的联合作用、药物不良反应进行探索，系列研究结果将继续为晚期乳腺癌的临床实践带来有益提示。
综上所述，T-DXd未来可期，相信随着DESTINY-Breast后续临床研究的结果公布，T-DXd在乳腺患者中的应用价值将会更加清晰，获益人群将更进一步扩大，最终成为极具前景的新治疗选择，助力改善我国乳腺癌患者的总体预后。
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021, 71(3):209-249.
[2] Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(6):1542-1545.
[3] 黄佳, 王浩, 钟薇, 等. 新型靶向HER2的抗体偶联药物: trastuzumab deruxtecan[J]. 中国新药与临床杂志, 2021, 40(2):104-108.
[4] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(7):610-621.
[5] Cortés J, Ki S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine(T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY Breast03 study. 2021 ESMO, LBA1.
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