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【Lancet Oncology】Daratumumab联合泊马度胺和地塞米松显著改善复发或难治性多发性骨髓瘤患者的预后

2021年10月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤(MM)的特征为产生单克隆免疫球蛋白的克隆性浆细胞发生肿瘤性增殖。骨髓中发生的这种克隆性浆细胞增殖，常常导致广泛性骨骼破坏，包括溶骨性病变、骨质减少和/或病理性骨折。其他的疾病相关并发症包括高钙血症、肾功能不全、贫血及感染。2017年可谓是多发性骨髓瘤年，大量新药的出现极大地改善了多发性骨髓瘤的治疗现状。2021 年6月Lancet Oncologyl上发表的这项研究则主要讨论新一代单抗Daratumumab在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的疗效与安全性。

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研究背景

由于基因组事件和克隆演化，MM在诊断复发时是非常复杂的，没有哪一种方案可以适合所有的患者。在之前的1b期研究中，静脉注射Daratumumab加泊马度胺和地塞米松的诱导治疗获得了42%的部分反应率，并且在预先接受过大量治疗的MM患者中具有良好的耐受性。而在这项APOLLO研究中，主要评估了Daratumumab加泊马度胺和地塞米松与单独使用泊马度胺和地塞米松相比，在既往接受过治疗的MM患者中是否会改善无进展生存期（PFS）。

研究方法

这项APOLLO研究，是在12个欧洲国家48个中心进行的持续的、开放标签的、随机、3期试验。入组患者年龄在18岁以上，符合RRMM诊断标准，ECOG评分0~2分，之前接受过至少一种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，对一种或多种之前的抗骨髓瘤治疗有较好或部分反应，并且如果之前仅接受过来那度胺一种治疗，则对来那度胺耐药。患者按 (1:1) 随机分配接受单独的泊马度胺和地塞米松组（Pd组）或Daratumumab加泊马度胺和地塞米松组（D-Pd组）。治疗方案如下图所示（图1）。

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图1 D-Pd和Pd两组治疗方案

患者在方案修订前接受了Daratumumab 16mg/kg静脉注射，最初接受静脉注射给药的患者在第 3+个周期的任何周期的第1天切换到1800mg皮下注射给药。75岁及以上患者地塞米松降为20mg。主要研究终点是意向治疗人群的无进展生存期（PFS）和在接受至少一剂Daratumumab治疗的所有患者中的安全性分析。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT03180736。

研究结果

疗效

在2017年6月22日至2019年6月13日期间，共304名患者入组，中位年龄67岁（IQR 60~72）。161名（53%）男性和143名（47%）女性被随机分配到D-Pd组（n=151）或Pd组（n=153）。两组的治疗反应率及MRD转阴率比较如下图所示（图2）。

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图2 D-Pd和Pd两组治疗反应的比较

在中位随访16.9个月 (IQR 14.4~20.6) 时，D-Pd组与Pd组相比显示出显著的PFS改善（中位12.4个月 [95 % CI 8.3~19.3] vs 6.9个月 [5.5~9.3]；风险比 0.63 [95% CI 0.47~0.85]，双侧 p=0.0018）（图3）。

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图3 D-Pd和Pd两组PFS的比较

安全性

D-Pd组 vs Pd组，最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症 68% vs 51%、贫血17% vs 21%和血小板减少症17% vs 18%。D-Pd组149名患者中有75名（50%）发生严重不良事件，而Pd组150名患者中有59名（39%）发生严重不良事件；另外D-Pd组 vs Pd组，发生肺炎15% vs 8%、下呼吸道感染12% vs 9%。D-Pd组中有11名(7%) 患者出现治疗紧急死亡，Pd组中有11名 (7%)。

研究结论

在RRMM患者中，与单独使用泊马度胺和地塞米松相比，Daratumumab加泊马度胺和地塞米松的方案降低了疾病进展或死亡风险，可被视为这种情况下的一种新治疗选择。

讨论

迄今为止的创新药物，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、单克隆抗体（mAb）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）等，使MM在PFS和OS方面取得了显著改善。免疫疗法下一步的挑战关键在于需要进一步研究它们是否与突变推力无关？另外，患者基线免疫功能是免疫治疗成功与否的关键障碍。靶向的单克隆抗体，包括抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞导向疗法（BiTEs）以及其他免疫疗法，例如CAR T细胞、细胞疗法、肿瘤疫苗等，开启了抗肿瘤治疗真正的新机制。对药物作用机制的新见解正在进一步扩大联合治疗/免疫治疗的机会。下一代的小分子和靶向治疗显示出巨大的前景，包括 Selinexor、Melflufen、Venetoclax 以及正在开发的新药物（例如CeLMoDs）。未来对疾病的预后分层、免疫分型和MRD监测将进一步指导和改进MM的治疗。

参考文献

Dimopoulos MA, Terpos E, et al; Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2021年10月10日

肖雄

钟山县人民医院 | 肿瘤内科

已经学习，受益匪浅。。

2021年10月08日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

Daratumumab联合泊马度胺和地塞米松显著改善复发或难治性多发性骨髓瘤患者的预后