肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）术后复发风险高，多年来术后辅助治疗一直以化疗为主，临床是否真正获益一直以来缺乏高级别证据，直至POUT和CheckMate274等大型Ⅲ期随机对照研究结果陆续出炉，为MIUC术后辅助治疗带来了突破性进展。因此，本次访谈特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王宗平教授对MIUC辅助治疗进展进行了详细梳理，朱绍兴教授也在专访中对MIUC辅助治疗发展历程和免疫治疗临床应用做出了进一步阐述。内容如下：
MIUC术后辅助治疗进展——王宗平教授
中国科学院大学附属肿瘤医院 泌尿外科 副主任医师
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员
浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专委会委员
浙江省肿瘤微创外科联盟泌尿学组委员
浙江省泌尿康复专委会整合盆底学组委员
主持及参与省厅级课题多项。第一作者发表SCI及国内核心期刊多篇。参与编写专著一本。
MIUC术后辅助治疗乘风破浪发展史
肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）包括膀胱尿路上皮癌（MIBC）和上尿路上皮癌（UTUC）的术后辅助治疗指南进行了化疗的推荐。但既往MIUC术后辅助化疗的临床试验一直以失败告终，直到UTUC辅助化疗的POUT研究和MIUC辅助免疫的CheckMate274研究的阳性结果出炉，开启了MIUC辅助治疗的全新时代。
局限性和局部进展期肿瘤可通过根治性手术得到治愈，但部分患者术后仍存在微小肿瘤病灶，可能复发进展。基于此，术后给与辅助治疗以降低肿瘤复发或向其他部位播散的可能性，这对于患者的整个生存意义重大。
尿路上皮癌（UC）分为膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。二者的驱动基因、恶性程度及预后都有很大差别，其中UTUC预后较差。目前，指南对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和上尿路尿路上皮癌（UTUC）进行了辅助化疗的推荐，其中欧洲泌尿外科学会（EAU）指南对MIUC和UTUC辅助治疗进行了如下推荐：①对于pT3/4和/或pN+疾病的患者，如果尚未进行新辅助治疗，则提供以顺铂为基础的辅助化疗；②仅在临床试验中使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行辅助治疗；③对 pT3b-4或淋巴结阳性或边缘阳性，考虑在RC术后化疗之外提供辅助放疗。④对肌层浸润性UTUC患者给予术后全身铂基化疗。⑤术后给予单剂膀胱灌注化疗，以降低膀胱内复发率（图1）。
图1. EAU指南
针对肌层浸润性膀胱癌术后辅助研究，国际上有一些大型的随机对照研究结果都不甚理想。其中，EORTC 30994研究是对MIBC行根治性切除术后，比较立即化疗和推迟治疗（复发后）的总生存差异。入组的284例患者随机分为立即化疗和延迟化疗两组，两组的无疾病进展生存期（PFS）具有显著差异（HR：0.54，P＜0.0001），总生存（OS）具有获益趋势，但无显著性（ HR：0.78，P=0.13）。而POUT研究结果为UTUC术后辅助提供了高级别循证医学证据，辅助化疗的5年DFS率是63%，而对照组仅46%，差异具有统计学意义。
另外辅助放疗作为一种局部治疗手段主要应用于控制术后局部复发。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上一项报道显示，辅助放疗的2年局部控制率可以达到92%，单纯手术组只有69%，差异显著。
但临床上化疗不良反应较大，很多患者不能耐受，也有很多患者自身拒绝化疗。免疫检查点抑制剂（ICI）问世后迅速开展了在尿路上皮癌中的辅助研究，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗均开展了相应研究，但帕博利珠单抗研究的中期分析推迟，阿替利珠单抗的IMvigor010研究为阴性结果，而CheckMate 274研究首个达到了主要终点，下面主要介绍该研究。
CheckMate274研究开启了MIUC柳暗花明的术后辅助免疫治疗时代
CheckMate274研究作为首个MIUC术后辅助免疫治疗阳性结果研究，高危MIUC术后Nivolumab治疗组相较于安慰剂治疗组，DFS延长接近1倍，降低30%的复发风险，两组的中位DFS分别为21.0个月 vs 10.9个月，免疫治疗成功“出圈”，为高危MIUC患者提供了新的术后治疗手段。
CheckMate274研究入组了高危MIUC根治术后患者，与IMvigor010类似，入组患者需满足：顺铂新辅助化疗后ypT2-T4a或ypN+的MIUC；pT3-T4a或pN+的MIUC既往无顺铂新辅助化疗以及不适合或者拒绝接受顺铂辅助化疗；根治性手术后120天内；用药期间无病生存超过4周。患者随机接受纳武利尤单抗治疗与安慰剂治疗（图2）。
图2. CheckMate274研究设计
患者基线特征分析显示，UTUC患者占21%，PD-L1阳性患者比例为40%左右，既往接受过新辅助化疗的患者为43%。研究结果显示，相比于安慰剂，纳武利尤单抗的DFS延长接近1倍，降低30%的复发风险，两组的中位DFS分别为21.0个月 vs 10.9个月。亚组分析显示，PD-L1阳性患者获益进一步扩大（图3），既往接受过新辅助治疗的患者获益也更加显著。
图3. CheckMate274研究结果（DFS）
次要终点方面，纳武利尤单抗组的中位非尿路复发（NUTRFS）风险降低28%，中位无远处复发（DMFS）风险降低26%（图4），PD-L1阳性患者中获益有进一步扩大趋势。
图4. CheckMate274研究结果（NUTRFS & DMFS）
安全性同既往研究类似，3级以上治疗相关不良反应发生率17.9%，治疗相关停药率12.8%，生活质量相较于安慰剂组没有显著恶化。
因此，CheckMate274研究是首个辅助免疫治疗阳性的临床试验，纳武利尤单抗辅助治疗显著改善了高危MIUC患者的术后DFS，在PD-L1表达阳性的患者中疗效更加显著。同安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗也显著降低患者NUTRFS和DMFS的复发风险。基于这项研究，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗应用于根治性切除后的高复发风险MIUC患者的辅助治疗。
方兴未艾的MIUC术后辅助治疗的新思考和展望
MIUC术后辅助免疫治疗虽然已有高级别证据，但不同的临床设计却有不同的结果，分析其可能的原因引发了MIUC术后辅助免疫优势人群的新思考，同时有理由认为辅助免疫与辅助化疗间存在互补的关系。
但是，CheckMate274和IMvigor010这2个研究具有相同的设计，为什么其结果却不尽相同？辅助免疫治疗和辅助化疗之间，到底是竞争关系还是互补关系？
这2个研究临床试验设计基本相同，其中CheckMate274研究中UTUC患者比例相对更高，占21%，IMvigor010研究中UTUC患者只有7%；PD-L1表达及术前接受过新辅助治疗患者比例方面基本类似；临床分期上，两个研究中T3期以上患者也都为75%左右。
CheckMate274研究中对照组的中位DFS为10.9个月，而IMvigor010研究对照组的中位DFS为16.6个月，提示CheckMate274研究入组患者的恶性程度和复发风险可能更高，这可能是导致两个辅助治疗临床试验不同结果的重要原因。辅助治疗主要针对高复发风险患者，若纳入低危患者则会影响临床研究结果。
同时对标志物的探索发现，IMvigor010研究的事后标志物分析显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）阴性患者接受辅助治疗或安慰剂治疗的预后无显著差异，而ctDNA阳性患者采用辅助免疫治疗其DFS和OS获益显著，表明辅助治疗更需要关注患者分层，标志物筛选可能有助于寻找术后辅助优势人群。
此外，辅助免疫治疗和辅助化疗可能存在互补的关系。第一，新辅助顺铂化疗其病理降期约为50%，有近一半患者无临床获益，此时选择辅助免疫治疗可能是更优选择；第二，行根治性膀胱全切后，20%~50%患者在围手术期不能耐受顺铂，也应辅助免疫治疗；第三，UTUC患者肾功能储备不佳，行根治性手术伴尿路切除后肾功能衰退，仅15%患者可耐受顺铂，大部分患者更适合选择免疫治疗。那么最佳辅助治疗的模式应该是怎样的呢？是单独免疫还是化疗联合免疫亦或是化疗后序贯免疫治疗，联合治疗最终能否起到“1+1＞2”的效果？都需要在后续研究中继续探索。当然，在辅助免疫治疗过程中，由于免疫治疗不良反应的特点，虽然发生率低，但是一旦发生其危害值得密切关注。
辅助免疫治疗为高危MIUC患者带来更多治疗选择——朱绍兴教授
中国科学院大学附属肿瘤医院泌尿外科主任
浙江省数理医学会泌尿外科分会主委
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委
浙江省抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委
浙江省中西医结合泌尿外科学分会常委
浙江省微创外科联盟泌尿系肿瘤专业委员会主委
中华医学会浙江省肿瘤外科学分会委员
《肿瘤学杂志》、《JCO中文版_泌尿系统肿瘤》、《现代泌尿外科杂志》等杂志编委
肿瘤资讯：能否为我们回顾一下尿路上皮癌术后辅助治疗的发展历程？
朱绍兴教授：尿路上皮癌的术后辅助治疗进展长期以来都不尽人意。对高复发风险的尿路上皮癌患者，手术后按照肿瘤治疗原则使用辅助化疗或者辅助放疗可以减少术后复发事件，并提高治愈率。但尿路上皮癌辅助治疗临床试验难度较大，患者术后肾功能影响较大，肌酐清除率达不到化疗标准，使得这些患者无法再接受术后辅助化疗。导致多项国际临床试验最终以失败告终，国内外各大指南对这部分患者的术后辅助化疗推荐一直缺乏高级别循证医学证据，直到POUT研究结果的公布。POUT研究纳入UTUC患者，肾输尿管切除后接受了4周期吉西他滨联合顺铂辅助化疗，对照组仅监测。研究结果显示，与对照组相比，化疗组的疾病复发风险降低了49%，死亡风险降低了30%。这是第一个获得阳性结果的前瞻性随机对照研究。在POUT研究之后，继而又有CheckMate274辅助免疫治疗研究，这是首个PD-1抑制剂在尿路上皮癌辅助治疗中获得阳性结果的3期试验。与对照组相比，纳武利尤单抗治疗显著改善DFS，两组中位DFS分别为21.0个月 vs 10.9个月， P＜0.0001。然而化疗和免疫治疗的作用机制不同，所以在不良反应、适应症选择和术后患者管理等方面都有所不同。这两项研究结果为高危尿路上皮癌患者的术后辅助治疗提供了新的证据及治疗选择。
肿瘤资讯：尿路上皮癌术后辅助免疫治疗Checkmate-274研究首个取得了阳性结果，为高复发风险UC患者提供了新的治疗手段。您如何看待免疫治疗在UC患者中的临床应用？
朱绍兴教授：CheckMate274研究获得了阳性结果，为高复发风险的尿路上皮癌患者提供了新的临床依据。尿路上皮癌患者的内科治疗在几十年来始终使用MVAC方案或以GC方案为主的化疗，直到最近才出现了新的诊疗进展。指南已经明确推荐免疫检查点抑制剂（ICI）作为晚期尿路上皮癌患者的治疗选择。ICI药物在尿路上皮癌中最早进行的是后线治疗研究，用于治疗化疗失败的尿路上皮癌患者，此后ICI治疗不断前移至辅助治疗和新辅助治疗。国外已有充分证据显示新辅助化疗能够改善高危尿路上皮癌患者生存，相信ICI未来也能获得令人振奋的结果。另外在非肌层浸润性膀胱癌中，例如膀胱肿瘤电切后的膀胱灌注治疗方面，有关ICI膀胱灌注是否有助于降低高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的研究也在进行中，当然这些都需要更多的临床研究结果来做最终的解答。
排版编辑：huajie
本材料目的在于传递医药前沿信息、研究进展和科学信息交流，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本材料仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
苏公网安备 32059002004080号
