虽然，肺癌的系统治疗呈现出迅猛的进展态势，然而，介入治疗却依旧具备着不可轻视的地位。本届“肺场进‘介’云端呼吸介入手术论坛，由于疫情的关系，只能在云端召开，并且以视频交流的方式进行手术的交流。本届论坛以浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授作为大会主持，携手诸位专家进行学术思维碰撞，【肿瘤资讯】择其关键要点，以飨读者。
上半场学术分享
今‘肺’昔比，替雷利株单抗治疗非小细胞肺癌临床研究的进展
浙江肿瘤医院覃晶教授在开场分享中指出，由于免疫治疗的介入，使得肺癌的治疗策略在各个线数上都发生了很大的改变，其中亦包括晚期肺癌的治疗和Ⅲ期肺癌的新辅助治疗。在此，特对替雷利珠单抗在结构上的先天优势和临床试验的结果进行分享。
从结构上而言，替雷利珠单抗相比其它抗体颇具优势，主要包括：其一，结合表位的面积，替雷利珠单抗具备非常大面积的结合表位，能更广泛的对抗原进行识别；其二，亲和力，替雷利珠单抗的结合亲和力更高，分别是K药和O药的40倍和50倍；其三，Fc段情况，替雷利珠单抗在设计时，对Fc段进行了其它抗体所没有的改造，。对于没有进行Fc段改造的单抗，其Fc段可以和巨噬细胞的Fc受体结合，从而使得T细胞被巨噬细胞所吞噬，导致了T细胞的消耗，此即抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，而这亦是导致患者出现超进展的原因。替雷利珠单抗对Fc段进行了基因工程的改造，去除了与巨噬细胞Fc受体具备结合能力的PD-1单抗，可以避免ADCP效应的发生。对于替雷利珠单抗，现在还有两个联合用药的临床研究，其一是非鳞癌的RATIONALE 304研究，该研究采取的是替雷利珠单抗联合化疗对比标准化疗，并且还允许进行交叉，主要研究终点是无疾病进展生存期（PFS）；其二是RATIONALE 307研究，采用的是替雷利珠单抗＋紫杉醇／替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇与紫杉醇＋放疗进行对比，化疗组的患者在疾病出现进展（PD）之后，亦允许交叉至替雷利珠单抗组进行治疗，主要研究终点亦是PFS。除此之外，RATIONALE 303研究亦是大家较为熟知的研究，结果显示二、三线治疗的部分患者，亦能看到长时间的获益。
今天个人所分享的病历是一个具备远处腹股沟和锁骨上淋巴结转移的IV期患者，患者在入组之前，进行了PD-L1和驱动基因的检测，显示PD-L1的表达率为90%，而EGFR、ALK均为阴性。在此情况之下， 患者选择了PC方案的标准化疗，在6个周期之后，选择了培美曲赛的单药维持治疗，然而，在维持治疗2个周期之后，患者出现了肢体运动障碍并且伴有头晕的脑转移症状，进行检查发现了多发性的脑转移。于是，予以了全脑放疗，而此时的肺部病灶亦出现了进展。随后，患者于2019年3月19日入组，接受了第一次治疗，通过CT报告可知，患者6月4日（45.3mm）、8月5日（32.5mm）、10月（22mm）、12月9日（21.2mm）、2020年2月（20.9mm）的病灶检查结果均呈现逐步缩小的部分缓解（PR）状态，且该状态目前处于持续之中。
讨论
主持：浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授
嘉宾：浙江大学医学院附属第二医院徐浩教授、杭州市第一人民医院王利民教授、温州医科大学附属第一医院林全教授和厦门医学院附属第二医院的林连城教授
在讨论环节，王利民教授指出在总体上而言，替雷利珠单抗和K药不相上下。目前，对于晚期NSCLC的治疗策略，特别是免疫治疗的策略亦越来越清晰。在RATIONALE102研究中，不论PD-L1表达情况，替雷利珠单抗治疗所带来的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）相似。目前，最让人期待的是二线治疗的分层研究，亦即PD-L1不同表达状态下的疗效研究，让我们静待研究结果。由于替雷利珠单抗在药物结构、临床研究上，均是与K药进行比较，因此，在治疗策略上，亦可参考K药的模式。目前，首要推荐的是化疗与免疫治疗的联合，这在将来亦会是一个比较主流的治疗方案，而替雷利珠单抗与抗血管生成治疗的联合亦会相继予以探索。至于究竟哪种治疗模式最佳，还是需要未来的研究给予更多的启示，不过，目前而言，在一线治疗首选化疗联合免疫，因为该种联合模式下，不论是ORR、PFS，均不输K药。林全教授认为虽然个人应用替雷利珠单抗并不多，仅仅是和放疗科一起参与了后续的临床研究，但是，个人在临床上使用K药相对较多。替雷利珠单抗的各线数据和O药存在差别，不过，和K药非常相似，而且，在化学结构上更具优势，因此，可能在临床上具备相比K药能够给患者带来更多的获益。林连城教授指出在治疗策略上，个人认为对于体力状态评分尚可，能够耐受联合治疗的患者，可以选择替雷利珠单抗＋化疗治疗。至于化疗方案选择含铂两药联合亦或单药，则根据患者的体质状况决定。当然，对于PD-L1表达超过50%的患者以及体质较差的患者，亦可以选择替雷利珠单抗单药治疗，而后者还可以选择与局部介入治疗进行联合。对于免疫治疗相关不良反应的处理，最重要的是预防，即在治疗前识别出高风险的患者。在免疫治疗不良反应管理的指南中，具备十大类特殊人群筛查的指引，在用药前可以考虑进行相关的筛查，以避免出现棘手的免疫治疗相关不良反应。
下半场学术分享
厦门大学医学院附属第二医院柯明耀教授作为下半场的会议主持，指出下半场的会议主要是关于介入治疗相关的病例讨论。众所周知，咯血是晚期肺癌的主要并发症。当出现危及生命的咯血时，在内科治疗无效的情况下，可以考虑经支气管镜介入治疗，亦即通过物理学的压迫或阻断达到止血的目的。经支气管的物理性止血方法，主要包括：其一，紧急情况下的球囊压迫止血，指在支气管镜的指导下，放置球囊以压迫出血点；其二，使用硅胶塞或者小型金属封堵器封堵管腔，该种方法主要应用于肺外周出血的治疗；其三，覆膜支架或者硅酮支架压迫止血，主要应用于出血部位非常明显的大气管出血。当然，亦可以通过自制的硅酮封堵支架或者硅酮封堵器、带子弹头的金属覆膜支架封堵中心气道止血，本病例即是采用这种治疗手段进行止血。硅酮封堵器的优点主要包括：其一，可以现场加工制作，方便紧急情况下的抢救；其二，硅酮封堵器的外径和长度可以现场确定、剪裁，确保了封堵器与封堵管腔的紧密结合，效果可靠；其三，放置方便，硅酮封堵器采用硬质抓钳放置，避免了折叠抓钳所导致的内核损伤。为了避免硅酮封堵器移位以及增加封堵效果，个人在数例患者中采用的是金属Y支架固定，效果明显。
介入治疗病例分享
浙江大学医学院附属邵逸夫医院胡蕙蕙教授所带来的是支气管纵膈瘘的内镜下治疗的分享，患者是一例72岁的男性患者，2020年10月11日在急诊科就诊，主诉是“食管癌根治术后15天，胸闷气急4天”。患者15天前在外院进行了食管癌根治术，术后恢复尚可，患者亦无明显不适。患者在1周前出现发烧，4天前突发胸闷、气急，无胸痛、恶心、呕吐等情况，于外院进行了CT检查提示纵膈气肿和皮下气肿。患者遂于我院急诊就诊，予面罩吸氧8L／分，查体显示心率125次／分，发绀，端坐呼吸，颜面、颈部、胸背部、双上肢出现握雪感，右侧呼吸音消失，左侧湿啰音，右侧胸引管留置，闭式引流瓶大量气泡溢出。患者急诊室的CT显示食管癌的根治术后，两侧胸壁、纵膈以及颈部多发积气，右侧液气胸，右肺膨胀不全伴实变，左侧胸腔积液伴有肺组织受压膨胀不全，左肺炎症，在胃部可以观察到空肠营养管的留置。我院CT显示纵膈的隆突层面，可以观察到右主支气管开口处明显的支气管纵膈瘘，而且，两下肺还有明显的感染、胸腔积液情况。在支气管镜下，可以观察到左主支气管明显的肿胀、出血，隆突的右侧可以观察到较大的开口，远端支气管充血、肿胀明显，而且瘘口有直径1公分左右的脓苔。患者情况较为危重，血氧饱和度极不稳定，胸闷、气急明显，于是进行了急诊下的介入治疗。最后，患者诊断为支气管胸膜瘘纵膈瘘，而支气管胸膜瘘是胸部手术之后严重的并发症，发生率约为4%～8%。术后患者一旦发生支气管胸膜瘘，则非常难治，病死率约为18%～50%。支气管胸膜瘘的高危因素主要包括三个方面，其一，手术，这是最主要的高危因素，例如：全肺切除术、吻合器缝合、扩大切除术、支气管残端癌细胞残留；其二，全身因素，例如：合并基础疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿等；其三，年老体弱、合并感染、辅助放化疗。本例患者是一例70余岁的食管癌根治术后患者，无基础疾病，支气管胸膜瘘以咳嗽、咳痰、气急为主要表现，必须进行气体、液体的引流。当然，部分合并感染的患者还会出现脓液以及反复的高热。治疗的策略是通过手术或者内镜下的介入治疗以消灭瘘口、封堵脓腔为主，而在具体实施上，则需要根据患者的一般情况、瘘口状态以及支气管胸膜瘘出现的时间和合并感染情况进行综合的判断。对于高龄、基础疾病多、营养状态差，难以耐受外科手术的患者，则会选择支气管镜下的介入治疗。如果选择内镜下的介入治疗，根据瘘口的不同状态，选择不同的治疗策略，其一，对于小瘘口使用消融、APC，以刺激瘘口肉芽肿的生成或者诱导瘘口部位生成瘢痕组织，亦可以利用诸如硝酸银硬化剂之类的化学物质，以刺激肉芽形成，封堵瘘口；其二，对于较大的瘘口，临床上可以采用膨胀式的金属支架，例如：自膨式的覆膜金属支架、蘑菇伞、室间隔封堵器以及硅酮支架进行封堵。本例患者进行的是肿瘤根治术，所发生的支气管胸膜瘘纵膈瘘考虑与术后的局部感染有关，具备康复的可能性，因此，治疗团队根据瘘口的位置，选择了Y型硅酮支架的植入。患者在诱导麻醉之后置入了直径为14mm，长度是43cm全腔硬镜，Y型支架为16、13、13的硅酮支架，并且在术前进行了瘘口位置的测量以及在硅酮支架放置之前进行修剪和打磨，而且在左、右主支气管分别留了1cm和2cm的长度，还在右主支气管开口和右主支气管分别放置了硬支气管镜和硅酮支架，并且通过硬质长钳进行位置调整。通过10月11日（术前）和10月14日（术后三天）的胸片对比，可以观察到患者皮下气肿已经有明显的吸收，左侧的感染亦得到了控制，而右肺亦复张，没有明显的液气平。在术后第五天，患者复查了CT，可以观察到硅酮支架右侧的右侧主支气管瘘口已经进行了很好的封堵，效果不错，肺也完全复张。，皮下气肿、纵膈气肿亦得到了很好吸收，甚至纵膈气肿已基本消失，而且氧饱和度亦有明显的改善，随后转至当地医院继续抗感染治疗。在后续的定期随访之中，患者仅有少许的咳嗽、咳痰，胸闷、气急状态亦不明显，营养状况尚可，并且已改为经口进食。患者在放置硅酮支架6个月之后，4月7日再次复查CT，可以观察到右侧主支气管的支气管瘘已不明显，术后恢复尚可。在硅酮支架连同硬质支气管镜一起取出之后，可以观察到硅酮支架内非常干净，分泌物亦较少，在左主支气管的支架远端可以观察到少许肉芽，而透过硅酮支架可以观察到右主支气管瘘口已基本长好，两侧均不影响通气，患者在术后仅在家中进行雾化治疗。
讨论
主持人：陈恩国教授
嘉宾：徐浩教授、王利民教授、林全教授、林连城教授、姜教授
徐浩教授指出在听完病例汇报之后，个人所学习到的内容主要包括四个方面，其一，对于中央气道病灶的支气管镜下介入治疗，都是选用可以现场加工的硅酮支架，以实现中央气道的封堵和支气管瘘的修补作用。目前，对于硅酮支架尺寸的选择依旧存在一定的难度，需要长年累月的操作才能准确选择；其二，缝合方式的选择亦非常具备挑战，不能选择容易导致内核损伤的折叠器；其三，左侧主支气管的封堵相比右侧主支气管更难，可以选择小号的硬质支气管镜进行逐步的推送和扩张；其四，若硅酮支架尺寸的选择和切割方式欠佳，则会导致气道内有较多的肉芽生成，特别是在主支气管的下支，因此，还需要对支气管镜下的介入治疗进行反复的训练。
王利民教授认为由于我主要从事介入治疗的工作，因此，个人认为介入治疗的决策是非常重要的环节。对于治疗意愿不强烈的患者，介入治疗仅需要缓解患者的症状即可，例如：通过球囊封堵止血或者通过Y型硅酮支架封堵瘘口，然而，如果患者的治疗意愿强烈，而现有的系统治疗手段无效或者难以耐受的情况下，可以选择经血管的病灶封堵，亦是一种不错的选择。因此，根据患者不同的治疗目的，选择治疗策略尤为重要。至于瘘口，究竟是放置金属Y型抑或硅酮Y型，则需要根据治疗所带给患者的创伤所决定，相比金属Y型，硅酮Y型的取出相对容易，而且风险小，可以为后续的治疗提供可能。林全教授在讨论环节中，对柯明耀教授进行了提问，指出临床实践的过程中，对于咯血的患者，通常会使用球囊，然后再寻求血管介入，而在柯教授的病例分享中采取的是自制的硅酮支架，因此，对其当时的思维过程予以了提问。
柯明耀教授针对该问题进行了回答，指出个人所考虑的问题主要有两个方面，其一是球囊封堵止血只能起到一时的效果，而支气管镜可以实现物理止血的效果。通常情况下，咯血的患者都是终末期的患者，前期的各种手段已经用尽，只能通过支气管镜的封堵；其二，患者的咯血已经出现了数月，而且呈现逐步加重的态势，后期还出现了肺不张，因此，选用支气管镜以实现完整止血。在硅酮支架和金属支架的选择上，个人认为从封堵效果而言，金属支架更优。现有的金属支架型号齐备，而且在大小上已经可以达到20mm的人类气管直径，这是硅酮支架难以达到的直径。此外，该例患者为已为晚期，生存期有限，即使将来疾病得到缓解，金属支架亦不可能长时间的取出，因此，采用的是金属支架。至于使用硅酮Y型是否可行？个人认为当然可行，不过硅酮支架的直径小于气管直径，单纯使用硅酮Y型效果差，而且硅酮Y型有角度，需要使用封堵器，在紧紧推送的情况下，将两侧压住才能实现有效封堵。
姜教授：对于气道出血，不论是内科、外科、血管介入均无办法处理，仅有支气管介入治疗可以挽救患者生命，为下一步治疗赢得时间。我之前亦遇到过咯血的患者，然而，不论是外科还是血管介入的治疗效果均乏善可陈，最后，柯教授进行了支架封堵，半年后取出支架之后，患者再无咯血。此外，个人亦认为在支架植入之后，后续的维护非常重要。如果维护不佳，则前面的治疗可能付之东流，因此，在与患者谈话时，应该告知其在术后的支架维护方面的情况。
大会总结
在大会最后，柯明耀教授对今天的会议内容进行一个总结，主要谈及了两个方面，其一，肺癌的免疫治疗，主要介绍了国内的新型PD-1抑制剂－替雷利珠单抗在临床研究中的最新进展，根据研究结果可知，替雷利珠单抗不论是作用机理还是疗效表现均具优越性，甚至优于进口药物。现在，国家已经对替雷利珠单抗发起了肺癌适应证的审批程序，一旦获批，则替雷利珠单抗将成为第一个得到国家批准的肺癌一线治疗的PD-1抑制剂；其二，肺癌的介入治疗，即通过介入治疗实现止血和支气管瘘的封堵，疗效亦都有目共睹。最后，对百济公司予本次会议的鼎力支持表示了感谢。
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