随着免疫治疗的到来，使得肺癌的诊疗发生着翻天覆地的变化。在各种免疫治疗药物百花齐放的今天，如何选择免疫治疗时机、免疫治疗模式以及免疫治疗时长，成为大家颇为关注的问题，在本期的肺遇而安—线上课堂中，专家们将围绕相关问题展开讨论，【肿瘤资讯】择其要点，以飨读者。
肺癌免疫治疗最佳时机
浙江大学第一附属医院王懿娜教授在本次分享中主要讲了三个方面的内容，其一是大家非常熟知的免疫治疗在肺癌治疗中的地位；其二是免疫治疗的时机以及相应的证据；其三是临床上争议最多的免疫治疗的用药时间、治疗模式，亦即究竟是间断给药还是持续给药以及持续给药的时长问题。
肺癌是全球和我国范围内发病率和死亡率均居于首位的实体瘤，根据2018年的数据显示，全球新发病例约为200万例，而我国患者的占比超过了1/3，同时肺癌的死亡率亦居于世界首位，因此，肺癌的防治工作非常重要。
随着肺癌治疗手段的不断升级，不仅医生可用的武器日益增多，也使得患者的生存期在近十年得到了明显的延长，死亡率出现了明显的下降。如今，患者的5年生存率已经从化疗时代的不足5%，上升至了免疫治疗时代的15%～16％的水平。现在，在非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗领域，最常见的就是二线治疗的探索，CheckMate和Keynote系列的研究显示O药、K药和阿替利珠单抗在二线治疗时完胜多西他赛，给患者带来了更多的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，因此， O药、K药和阿替利珠单抗在二线用药均获得了上市批准，成为二线的标准治疗用药。
当然，目前的免疫治疗用药已不仅限于后线，早在2018年的美国临床肿瘤学大会（ASCO）上，免疫治疗已经开始了前推的探索。在一线治疗时，免疫治疗不仅是单药还是与其它药物联合已经有了非常强的证据和地位。当然，在临床实践时还涉及到患者的分层问题，即通过PD-L1的表达来进行治疗策略的选择，若患者是一个PD-L1表达超过50%的强阳性患者，则使用免疫治疗单药就可以产生超过含铂双药的疗效，而患者是一个PD-L1表达阴性或者低表达的患者，则联合治疗也已成为一线的标准治疗。虽然，免疫治疗已经完全改写了NSCLC的临床实践，但是亦存在着尚未解答的问题，需要在后续的研究甚至真实世界的环境下进行探讨，主要包括：其一，PD-1/PD-L1抑制剂前推的原因何在？其二，免疫治疗的时长；其三，间歇式脉冲给药和持续给药，究竟哪种方式能够让患者得到更大获益？
针对第一个问题，免疫治疗之所以前推是由于一线治疗给患者带来的疗效优于二线治疗。单药方面的证据一共有两个，分别是KEYNOTE001研究和KEYNOTE024研究。帕博利珠单抗在研发初期就进行了KEYNOTE001研究的设计，在诸多的比较队列中同时纳入了一、二线的患者，疗效结果显示，两者同时接受了帕博利珠单抗单药治疗之后，在客观缓解率（ORR）上一线治疗的患者优于二线治疗的患者，且ORR获益亦完成了向生存获益的转化，一、二线患者的OS分别为22个月和10.5个月。无独有偶，KEYNOTE024研究亦是一线治疗优于二线的证据，而且，在2016年帕博利珠单抗正是凭借该研究成功获得在PD-L1表达高于20%人群中的一线治疗地位。在KEYNOTE024研究中一共包含了两组治疗人群，分别接受帕博利珠单抗单药治疗和含铂的双药标准治疗，不过，在K药的所有研究设计中，均留了“尾巴”，即允许一线接受化疗的患者在后线交叉至帕博利珠单抗组进行二线治疗。2018年KEYNOTE024研究还引入了PFS2的概念，即是PFS1加上二线治疗的缓解时间。PFS2对总体的疾病缓解和OS均有影响，且更接近终点。从PFS的层面而言，在KEYNOTE024研究中可以看到一线治疗接受化疗的患者，在被交叉至帕博利珠单抗组治疗后，获益亦无更大的提升，反而是在一线接受免疫治疗的患者，在二线接受化疗获益更大，两者的总体PFS为18.3个月和8.4个月；从OS的层面更能说明问题，一线接受免疫治疗的患者，即便在后线接受了化疗，总体OS仍然可以达到30个月，然而，一线接受化疗的患者，即便在后线进行了免疫治疗，总体OS也仅为14.2个月。因此，可以明确的是一线接受免疫治疗的患者，生存获益更为明显。
在联合治疗方面，KEYNOTE189研究和KEYNOTE407研究同样可以说明问题，KEYNOTE189研究亦允许患者进行交叉治疗，在PFS2和OS上亦有两条明显分开的曲线，且越是后线治疗阶段，曲线分开愈加明显，这说明一线接受免疫治疗患者的生存获益显著高于后线接受免疫治疗的患者，提示免疫治疗应该尽早开展。在鳞癌患者中开展的KEYNOTE407研究亦有相似的曲线，尤其是在生存获益上显示免疫治疗在一线使用明显优于后线。
针对第二个问题，过去大家认为免疫治疗起效缓慢，但是疗效持久，因此，在免疫和化疗的联合治疗中，希望化疗发挥保驾护航作用，以等待免疫治疗发挥“拖尾”效应。然而，在KEYNOTE024和KEYNOTE042研究中显示免疫治疗单药和化疗的起效时间相似，分别为2.1个月和2.2个月。这与过去对免疫治疗起效缓慢的印象并不一致，而且，在临床实践中亦可以看到假性进展的发生率并不高。因此，免疫治疗在进行两个月左右的治疗之后，亦可以明确知道疗效。另外一个有意思的现象是发现于KEYNOTE010研究中，部分患者在该研究中使用K药达到了两年，而在停药出现疾病进展（PD）之后，再次进行帕博利珠单抗治疗的14例患者中，可以看到约有半数的患者仍然有效，ORR为43%，疾病稳定（SD）的比例为36%，DCR亦达到了79%。总之，通过该研究可知，对于使用K药长达1～2年的患者，在停药出现PD之后，再次接受帕博利珠单抗治疗的DCR可以接近80%，免疫治疗是一个可以长期使用的药物。对于免疫治疗的时长，目前没有标准答案，虽然CheckMate153研究给出的时长答案是1年，然而，对用药1年之后的患者持续给药，患者的PFS依旧能持续获益。此外，对于间断给药和持续给药，目前亦无定论，再没有更明确的证据之前，现在支持持续给药。
在此进行一个小结，在晚期NSCLC的一、二线治疗中，免疫治疗都有着非常重要的地位，已成为不可或缺的一种治疗手段。在治疗时机的选择上，免疫治疗越早介入越好，患者获益更多。由于免疫治疗也是一个起效够快的药物，因此，在给药模式和治疗时长上，目前尚无相应的共识，在现有证据的背景下暂时支持持续给药。总之，免疫治疗模式的优化、性价比的改善以及经济学毒性的管理，这些都是可以探索的方向，值得大家关注。
免疫治疗病例分享
随后，长沙中心医院的蒋洁菡教授所分享的是一例接受替雷珠单抗联合化疗一线治疗的ⅢB期肺腺癌患者病例。患者是一位61岁男性，于2018年12月19日首次入院，主诉为“咳嗽咳痰半年余，痰中带血4天”。患者在半月前曾经因头痛就诊于我院神经内科，诊断为腔细性脑梗死，既往有肺气肿病史。个人史显示患者有40余年的吸烟史，每天20支。查体显示身高163cm，体重50kg，体表面积1.55平方米，ECOG评分为0分，全身浅表淋巴结未扪及，心、肺、腹查体无异常。
患者入院后行胸腹部＋盆腔的增强CT检查发现左肺门肿块以及左下肺背段支气管闭塞，左下支支气管阻塞，考虑为肺癌合并纵膈内多发的淋巴结转移可能性大，左下肺呈现支气管肺炎表现。2018年12月24日行支气管镜检查，在左主支气管下端和左侧的支气管上下叶均可见黏膜粗糙不平，部分肥厚增生，并且，针对对侧的4R组淋巴结进行了活检，病理结果提示癌细胞分化较差，倾向于腺癌。对左下叶进行刷检，并对左主支气管提取标本进行组织病理活检，提示低分化腺癌。随后，进行了系列肿瘤相关的评估和检查，全身骨显像未见骨转移征象；颅脑增强CT和磁共振检查均未见异常，2019年1月4日行基因检查提示为EGFR野生型患者。患者诊断为原发性支气管肺癌，左肺低分化腺癌（T2N3M0ⅢB），合并慢性阻塞性肺疾病。
患者随后入组了RATIONALE304的临床研究，该研究是一项替雷利珠单抗联合铂类＋培美曲赛（联合治疗组）对比铂类＋培美曲赛（化疗组）作为ⅢB或IV期非鳞状NSCLC一线治疗疗效和安全性的Ⅲ期、开放、多中心、随机对照研究。入组标准为ⅢB或IV期非鳞状NSCLC，既往无化疗史，排除了EGFR突变、ALK异位的患者。患者通过筛选后，按照2:1的比例进行分组，2/3的患者进入联合治疗组进行4～6周期治疗，随后予以替雷利珠单抗＋培美曲赛的维持治疗，而1/3的患者进入化疗组，亦给予4～6个周期的治疗，随后给予培美曲赛单药维持，如果化疗组患者出现进展，允许交叉至替雷利珠单抗组进行治疗。研究的主要终点为PFS，次要终点是OS、ORR、DCR和缓解持续时间（DOR）。本例患者被幸运的分配至联合治疗组，从2019年1月25日～5月7日开始了第一阶段的治疗，一共给予了6个周期的替雷利珠单抗（200mg，每3周1次）联合培美曲赛＋卡铂（每3周1次）的治疗。在第一阶段的治疗结束后，研究者对患者进行了疗效评估，显示与2019年1月18日基线水平的左肺门4cm的肿块相比，经过2周期的治疗后，肿块明显缩小，仅为1cm，而6个周期的治疗之后，左肺门的肿块已经基本消失，达到了接近于完全缓解（CR）的疗效。患者在第1～6的维持治疗期间，不良反应仅有1级贫血，而在第7周期时，曾因受凉而出现咳嗽咳痰，CT发现坐下肺出现少许斑片影，考虑为肺炎，给予莫西沙星口服治疗之后，患者的症状和肺部斑片影亦逐渐消失，因此，在肺部不良反应评级上可以评定为1级。随后，在第8个周期的治疗时，患者出现了左下肢和左侧腹部的带状疱疹，于是给予了口服抗病毒药物治疗，使得疱疹亦在1周左右的时间内消失，不良反应评定为2级。总之，替雷利珠单抗在与培美曲赛联合的维持治疗中，不良反应可谓少见。
针对该病例进行一个总结，对于ⅢB期的肺腺癌，给予6个周期替雷利珠单抗联合培美曲赛＋卡铂的治疗之后，予以替雷利珠单抗联合培美曲赛的维持治疗，不仅疗效显著，而且患者不良反应程度轻、发生率低，这些优越性都与替雷利珠单抗独特的结构有关。
讨论
嘉宾：浙江大学医院附属第二医院李雯教授、中国人民解放军南京军区福州总医院房文铮教授
在讨论环节，李雯教授指出，免疫治疗不论是在晚期肺癌患者，还是早期肺癌患者的围手术期治疗，都展现了良好的应用价值和前景，短短两年时间，已经从后线治疗的探索、获批，将战线前移至了一线。在免疫治疗药物繁多，每个药物各具特性的情况之下，如何确定免疫治疗药物的应用时机和治疗时长，成为大家关心的问题。总体而言，免疫治疗越早使用，患者的获益越大，但是，在实际应用时依旧需要根据患者的一般情况、病理结果、分子分型、肿瘤分期，进行综合的考虑，以进行个体化的选择和应用。对于局部晚期的肺癌患者，放疗可以促进肿瘤细胞免疫原性死亡，从理论上可以提升免疫治疗的效果，现在的研究亦显示了消融放疗、大剂量分割放疗可以产生“远隔效应“，具备免疫增强的效果，而且，大家熟知的PACIFIC研究奠定了局部晚期肺癌在同步放化疗之后，使用免疫治疗作为维持治疗的地位。不仅I药取得了成功，随后的179研究，K药亦取得了类似结果，因此，目前而言，同步放化疗之后，进行免疫治疗维持是一个较好的治疗模式，而且，在安全性方面，免疫治疗的加入并没有增加3级及以上放射性肺炎的风险，使得指南对该治疗模式进行了相应的推荐。值得注意的是在小亚组的分析中显示亚洲人群发生免疫性肺炎的风险相对更大，这需要大家的持续关注。在应用时机上，亦有相应的亚组分析，结果显示在同步放化疗结束14天之内相比14天之后，进行免疫治疗，患者能够得到更好获益。这提示我们如果将免疫治疗放在更前面，即进行免疫新辅助治疗或者与放化疗一起进行同步治疗，患者能否获得更大获益，同时疗效喝安全又如何呢？针对这个问题，研究者已经设计了PACIFIC2研究，让我们静待研究结果。随后，房文铮教授认为，目前，在NSCLC的治疗中，免疫治疗线数前移证据已经非常充分，而且，不论是在小细胞肺癌（SCLC）还是NSCLC的治疗中，免疫治疗已经和化疗联合，实现了全覆盖，给患者带来了很好的生存获益，甚至让初始不可手术的ⅢB期患者亦能达到非常好的缓解，虽然患者未经手术，不知道是否已经达到病理完全缓解（pCR），但是，已经颇具可能。免疫治疗停药时机的选择也是目前大家非常关注的话题，现在停药没有非常明确的界限，1年～2年均可，然而，依据个人的临床经验，停药时机还是应该更多的参考患者目前的分期以及经过治疗之后瘤体的负荷和治疗的毒副反应来决定。对于驱动基因阳性患者进行免疫治疗的时机，个人认为还是应该在靶向药物失败的驱动基因阳性患者中，进行再次的基因检测以明确耐药机制，如果耐药机制为非EGFR通路依赖型或者EGFR本身丰度较低，则对这类患者可以采取免疫联合化疗进行治疗，不论是临床研究还是在真实世界的观察中，如此治疗亦能让患者取得好的治疗效果。
李雯教授：从数位教授的分享中可知，免疫治疗越早开展越好，根据KEYNOTE系列研究可知，如果在后线才开展免疫治疗，则越有40.8%的患者可能失去了治疗机会，其中超过33%的患者是在使用化疗后出现进展，失去了免疫治疗机会，而剩余的患者则是在使用化疗之后，使得疾病呈现了稳定状态，而不再尝试免疫治疗。总体而言，免疫治疗应该把握用药时机，在一线治疗的效果会优于二线治疗。在替雷利珠单抗相关研究的分享中，可以知道每一个免疫检查点抑制剂都有其独特的结构，而替雷利珠单抗的FAB段和PD-1的亲和力更强，并且，由于其Fc段进行了改造，使得患者用药后的毒副反应更低。
在综合性医院之中，当肿瘤患者的治疗出现疑难之时，更倾向于集合圈医院的力量，进行多学科诊疗（MDT）的讨论，如此才能根据患者的具体情况，进行量体裁衣，使得患者获得更长的OS。
排版编辑：大饼子
苏公网安备32059002004080号
