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2021CSCO大会主旨报告专场，秦叔逵教授报告阿可拉定一线治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究结果

2021年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

聚焦创新研究，引领原创未来。9月25日，第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会盛大开幕！众多重磅研究成果在CSCO大会现场与线上同步展示，呈现一场学术盛宴。首日上午主旨报告专场，来自南京金陵医院的秦叔逵教授报告了“阿可拉定对比华蟾素一线治疗预后较差晚期肝细胞癌（HCC）的随机、双盲、双模拟的全国多中心、Ⅲ期临床研究：肿瘤标志物富集设计、总生存、生活质量及安全性”，该研究由我国著名肿瘤专家孙燕院士和秦叔逵教授牵头，由全国多家医院临床研究中心合作完成。【肿瘤资讯】小编现将秦叔逵教授的研究报告内容整理如下。

秦叔逵

教授、主任医师、博士生导师

南京金陵医院肿瘤中心主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊治和研究。
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员等
多年来，在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，其中SCI论文180多篇，包括NEJM, Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著110部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴。

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秦叔逵教授精彩报告现场

阿可拉定简介

阿可拉定软胶囊属于国家中药1.2类新药，是从传统中药淫羊藿分离的淫羊藿提取物经酶解产生的小分子药物，其作用机制主要包括：①通过直接结合MyD88/IKKα，抑制TLRs-MyD88-IKKα-NF-κB炎症通路，从而降低TNF-α、IL-6等炎症因子产生，下调IL-6/JAK/STAT3信号通路；②直接结合IKKα抑制TNF-α对IKK-NF-κB信号通路的活化、下调TNF-α对PD-L1及MDSC的作用，从而活化IFN-γ+CD8+T细胞，发挥抗肿瘤作用（图1）。因此，阿可拉定能够抑制肿瘤细胞生长，同时降低炎性因子和免疫抑制来促进免疫功能的恢复，改善肿瘤炎症免疫微环境。

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图1. 阿可拉定免疫调节治疗晚期HCC

临床研究免疫富集的设计

中国HCC治疗存在巨大未被满足的临床需求，晚期HCC患者迫切需要个体精准化的治疗。在既往阿可拉定ⅡA/ⅡB期临床研究中显示，总生存（OS）与PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）等免疫标志物以及外周血复合标志物显著相关，不同复合标志物亚组晚期HCC患者的中位OS达344～522天；且阿可拉定临床安全性较好，适合预后差、基线病情较为复杂的晚期HCC患者。

复合标志物在肿瘤免疫治疗领域已被广泛接受，例如大家熟知的错配修复缺陷（dMMR），TMB。基于国际REACH-2临床研究成功的甲胎蛋白（AFP）富集设计，外部发表的临床数据以及阿可拉定肿瘤免疫调节作用机制等多个方面借鉴与考虑，外周血复合型生物标志物选择了AFP、TNF-α和IFN-γ。

研究纳入280例既往未接受过一线系统治疗的晚期或转移性HCC患者，按1:1随机接受阿可拉定或华蟾素治疗，同时进行生物标志物检测。研究主要终点为OS，次要终点为无进展生存（PFS）、至进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QOL）和安全性。分层因素包括肉眼可见的门静脉浸润成肝外扩散，既往HCC局部治疗史以及Child-Pugh肝功能评分。富集期中时进行分析，在阳性情况下对全人群最终分析，特别注意富集人群标志物阳性患者的结果（图2）。

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图2. 适应性富集设计及临床方案

研究结果

富集人群的基线特征显示，患者的疾病分期更晚，病情更为复杂，例如肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者都有的患者占60%以上，AFP≥400ng/mL的患者占80%以上等，患者预后较差，相当多的患者不能接受化疗、靶向或免疫等现有治疗（表1）。

表1. 富集人群的基线特征

表1.png 富集人群临床疗效显示，阿可拉定组的中位OS显著优于对照组，分别为13.54 vs 6.87个月（HR=0.43，P=0.0092），降低死亡风险57%（图3）。同时，在不同等级阳性晚期HCC人群中均显示，阿可拉定组的中位OS优于对照组（图4），这也验证了富集标志物预测阿可拉定临床疗效的可靠性。研究期间未接受标准HCC系统治疗，但疾病进展（PD）后继续用药的富集人群中，阿可拉定组的中位OS对比对照组显著延长，分别为18.97个月vs 11.43个月（HR=0.14，P=0.0094）。

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图3. 富集人群临床疗效：OS

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图4. 不同等级阳性晚期HCC人群：OS

阿可拉定组中研究者评估的中位TTP和中位PFS未见明显差异，但均较对照组有改善的趋势（图5），这可能与研究样本量较小有关，也与阿可拉定起效较慢、时间较为持久有关。

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图5. 富集人群：TTP和PFS

在QOL方面，富集人群中位至恶化时间（TTD）在阿可拉定组与对照组分别为7.3个月vs 2.8个月，在全人群组中，两组的中位TTD分别为7.3个月vs 3.7个月（图6）。因此，与华蟾素组相比，阿可拉定组的患者生活质量得到显著提高。

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图6. 富集人群及全人群：QOL

与药物相关的不良事件显示，全人群及富集人群中，阿可拉定的安全性均优于华蟾素，治疗相关不良事件（TRAE），≥3级TRAE、导致永久性停药以及剂量调整的TRAE、与研究药物相关的严重不良事件（SAE）发生率，阿可拉定组均明显低于对照组（表2）。阿可拉定组与对照组的常见不良反应主要为各类实验室检查异常以及胃肠系统症状（表3）。

表2. 药物相关的不良事件汇总

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表3. 常见（发生率≥5%）与研究药物相关不良事件

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小结

口服免疫调节药物阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期HCC，显著延长总生存，并显著改善患者生活质量，延长中位至恶化时间。此外，阿可拉定治疗晚期HCC患者具有显著的安全性优势，疾病进展后继续用药仍可延长总生存；其总体不良反应发生率及≥3级不良反应发生率均低于现有的一线治疗药物。外周血复合标志物可以预测阿可拉定临床疗效，为晚期HCC患者提供精准治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly