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【JAMA Oncology】PCI用于局部晚期非小细胞肺癌，并不能改善总生存

2021年09月02日

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

既往报道的研究显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生脑转移的风险高达55%，尽管预防性脑照射（PCI）可以降低局部晚期NSCLC的脑转移，但其是否可以带来患者生存的延长，目前尚未明确。近期JAMA Oncology杂志发布了RTOG 0214研究长期随访的结果。

背景

多学科治疗，包括化疗、放疗和/或手术，可以显著改善局部晚期NSCLC的总生存。然而随着患者生存期的延长，也会增加脑转移的发生率，一旦出现脑转移，会影响患者的预后和生活质量。既往报道的研究显示，NSCLC患者发生脑转移的风险高达55%，小细胞肺癌（SCLC）中脑转移的发生率与之相似，PCI是SCLC的标准治疗方式。尽管PCI可以降低局部晚期NSCLC的脑转移，但其是否可以带来患者生存的延长，目前尚未明确。RTOG研究在接受过根治性放疗后的局部晚期NSCLC患者中评估了PCI的价值。这一研究的主要终点为总生存时间（OS），次要终点包括无病生存期（DFS）和脑转移发生率。本次报道这一研究长期随访的结果。

方法

研究入组了ⅢA/B期NSCLC患者，完成根治性局部治疗（如放疗和/或手术和/或化疗）后未进展的患者随机分配接受PCI或单纯观察（图1）。患者在入组时进行了再次分期，并要求在完成根治性治疗后16周内入组。研究分层因素包括疾病分期（ⅢA或ⅢB）、组织学特征（鳞癌或非鳞癌）、治疗手段（手术或非手术）。随机至PCI组的患者接受30Gy/15f治疗。主要研究终点为OS，次要终点包括DFS和脑转移发生率。

图1 研究入组流程图

结果

研究自2002年9月19日开始入组，后因入组速度较慢，于2007年8月30日终止。分析数据的最后随访时间为2016年12月15日。研究共入组356例患者，其中9例患者不符合入组标准，7例患者后来退出研究，共340例符合要求的患者纳入本次分析。总体人群的中位随访时间为2.1年，63例仍然存活的患者随访时间为9.2年。两组患者治疗前的基线特征均衡，除了体力状态评分有所差异，大多数的患者接受了含铂双药化疗。

表1 入组患者的临床特征

截至本次分析，340例可评估患者中，共277例患者死亡，研究有45%的效能来发现两组OS的差异。大多数的患者死于肺癌。生存分析显示，PCI并不能给患者的OS带来获益。PCI组和观察组5年生存率分别为24.7%和26.0%；10年生存率分别为17.6%和13.3%（表1、图2）。预计的中位OS，PCI组和观察组分别为2.4年和2.1年，两组无显著差异，HR= 0.82（95%CI 0.63~1.06,P=0.12）。

截至本次分析，共300例发生DFS事件；PCI组和观察组，5年DFS率分别为19.0%和16.1%，10年DFS分别为12.6%和7.5%，两组无显著差异( HR=0.76，95%CI 0.59~0.97，P=0.03；表1和图2)。有60例脑转移事件，PCI组10年脑转移发生率为16.7%，观察组为28.3%，两组有显著差异（HR= 0.43，95%CI 0.24~0.77，P=0.004）。

图2 PCI对比单纯观察治疗局部晚期NSCLC的OS、DFS和脑进展风险

多因素Cox比例风险模型分析显示，手术、Zubrod体力状态评分、年龄均和OS相关，手术和DFS相关。研究者同时进行了脑转移的多因素模型，但因为事件数较少，需要谨慎解释。研究显示，使用PCI可以显著降低脑转移发生风险，年轻患者（<60岁）和非鳞癌患者，更有可能出现脑转移。

表2 Cox比例风险模型分析

首次失败模式分析：PCI组和观察组分别有114例和132例患者出现治疗失败。局部进展定义为原发肿瘤进展；区域进展定义为区域淋巴结进展；远处转移定义为非局部或区域的进展。PCI组和观察组分别有11例（10%）和30例（23%）患者的首次进展部位为脑，其中分别有10例（9%）和28例（21%）表现为孤立性脑进展。在治疗失败的患者中，PCI组和观察组分别有75例（66%）和68例（52%）表现为区域或局部进展；62例（54%）和80例（61%）表现为远处转移；23例（20%）和17例（13%）表现为局部/区域和远处进展；9例（8%）和16例（12%）在未出现进展前发现第二原发癌。

亚组分析：225例（66%）患者未接受手术治疗，表3显示了PCI组和观察组中对这部分患者进行的亚组分析结果。如表3所示，两组患者的OS存在显著差异，PCI组和观察组的OS分别为2.3年和1.9年；两组的DFS率也存在显著差异。在脑转移的发生率上，PCI组显著低于观察组。OS多因素分析显示，PCI组患者的死亡风险显著更低，HR= 0.73（95%CI 0.54~0.98，P=0.04）。Zubrod体力状态评分显著增加患者的死亡风险。此外，PCI组的DFS风险显著更低（HR=0.70，95%CI 0.52~0.93，P=0.01）。单独分析115例接受手术的患者，两组的OS、DFS和脑转移发生率无显著差异。在225例非鳞癌患者中，PCI组和观察组的OS无显著差异，与主要分析结果相似，PCI组的DFS显著更优（HR=0.72，P=0.04），脑转移风险显著更低（HR= 0.43，P=0.01）。115例鳞癌患者中，两组患者的DFS和OS无显著差异。

表3 亚组分析结果

PCI相关的毒性：PCI组3度以上的急性毒性发生率为4%（6例），包括疲劳、血液学毒性、共济失调、抑郁和头痛。4度毒性发生率为1%（1例），表现为抑郁。此外，PCI组中还有5例（3%）患者报道有3度延迟毒性。

结论和讨论

RTOG 0214研究的最后分析显示，在局部晚期NSCLC患者中，PCI尽管可以获得DFS获益和降低脑转移风险，但并不能改善患者的OS。目前，预防脑转移最有效的方法为PCI，但是需要探寻合适的治疗人群和更安全的干预措施。

参考文献

Sun A, Hu C, Wong SJ,et al. Prophylactic cranial irradiation vs observation in patients with locally advanced non–small cell lung cancer：a long-term update of the NRG Oncology/RTOG 0214 phase 3 randomized clinical trial[J]. JAMA Oncol. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.7220.

责任编辑：Elena
排版编辑：Cindy