表皮生长因子受体（EGFR） 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移患者预后较差。既往统计数据显示，EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的2年和5年生存率分别只有8.1%和2.4%，目前仍缺乏有效的治疗策略，亟待更好的治疗方案以满足临床需求。阿美替尼是第三代EGFR TKI，分子结构设计中引入环丙基，增强药物亲脂性，从而增强血脑屏障透过能力，使得脑组织中阿美替尼具有较高暴露量，给NSCLC脑转移患者带来福音。【肿瘤资讯】特别邀请到吉林大学第一医院崔久嵬教授、青岛大学附属医院于壮教授，就EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者的治疗决策进行分享。
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任/肿瘤科主任
中国抗癌协会第一届青年理事会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国研究型医院生物治疗委员会副主任委员
中国研究型医院分子诊断委员会副主任委员
中国抗癌协会营养与支持委员会肿瘤免疫营养学组组长
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常务委员
中华医学生物免疫学会常务委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员
吉林省老年肿瘤学会副主任委员
吉林省肿瘤疾病质量控制专家委员会副主任委员
崔久嵬教授采访
青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
引用次数300余次，包括JAMA、Clinical Cancer Research等国际知名期刊
于壮教授采访
脑转移——肺癌患者生存的重大挑战
崔久嵬教授：脑是各类肿瘤转移中的常见部位，肺癌患者的脑转移发生率位居所有恶性肿瘤的前列。初诊的肺癌患者中约有10%伴发脑转移，而在诊治过程中有20%～65%的肺癌患者会发生脑转移。由此可见在肺癌的诊治过程中，脑转移极为常见。发生脑转移后患者如果出现中枢神经系统症状，自然生存期仅1~2个月，最长不超过半年，严重影响患者的生活质量与预后。而驱动基因阳性肺癌患者脑转移发生率显著高于驱动基因阴性患者。因此，肺癌全程管理需要重点关注脑转移。
于壮教授：在肿瘤内科就诊的初诊肺癌患者约75%为晚期患者，多数为ⅢB、Ⅳ期患者。晚期肺癌患者最常发生的转移为脑转移。统计显示，20% ~ 65%的肺癌会发生脑转移。一旦出现脑转移，若无及时、有效的治疗，患者生存期将显著缩短，仅1 ~ 2个月。随着基因检测技术的进步，晚期肺癌患者可通过基因检测明确基因突变类型，其中驱动基因阳性患者可选择靶向治疗。而EGFR突变阳性患者发生脑转移的概率更高，更需关注脑转移对患者生存时间、生活质量的影响。因此，这类患者在接受靶向药物治疗的同时还需定期进行胸部CT、颅脑MRI等检查，以尽早发现脑转移并进行治疗。
数据说话——第三代EGFR TKI阿美替尼为脑转移EGFR突变阳性NSCLC患者带来新希望
崔久嵬教授：在EGFR突变阳性肺癌患者中，随着靶向治疗的应用，患者的生存时间显著延长，发生脑转移的概率亦相应增加。目前针对EGFR突变阳性NSCLC治疗的药物有第一代、第二代和第三代EGFR TKI，其中第三代EGFR TKI经过结构改造，较第一代、第二代EGFR TKI具有更好的血脑屏障穿透力。
阿美替尼是第三代EGFR TKI的典型代表，结构改造加入了独特的环丙基，而环丙基的亲脂特征有效增强了阿美替尼血脑屏障穿透力。临床前药代动力学研究显示，阿美替尼在脑脊液中的浓度是血浆浓度的7倍，对脑转移的控制更为有效。
临床研究也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效。Ⅱ期APOLLO研究中，阿美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为60.9%，疾病控制率（DCR）达到91.3%，中位无进展生存期（mPFS）为10.8个月，与无脑转移NSCLC患者DCR、PFS相近。此外，通过对总体人群、伴或不伴脑转移人群亚组进行生存分析，发现三者生存曲线接近，进一步证实无论患者是否发生脑转移，阿美替尼均能为EGFR T790M突变患者带来获益。最新发布的Ⅲ期AENEAS研究显示，阿美替尼一线治疗较吉非替尼可显著延长PFS，mPFS达到19.3个月。亚组分析中，阿美替尼显著降低脑转移亚组患者62%的疾病进展风险（HR=0.38）。
于壮教授：不同EGFR TKI作用机制、临床疗效差异显著。第一代EGFR TKI主要以疏水键与EGFR受体结合，结合力与稳定时间相对较短。第二代EGFR TKI以共价键与EGFR受体结合，更为稳定，但因第二代EGFR TKI能够与多靶点结合，带来更多毒副反应，患者因无法耐受皮疹、甲沟炎、腹泻等不良反应导致药物减量，甚至停药。第三代EGFR TKI 则突破了前两代EGFR TKI的局限，尤其是阿美替尼，独特的环丙基设计，使阿美替尼具有非常好的亲脂特性，提升了血脑屏障穿透力，脑脊液中浓度显著增加。因此即使患者出现脑转移，仍能从阿美替尼的应用中获益，显著延长PFS。
Ⅱ期APOLLO研究纳入一线应用EGFR TKI后疾病进展且伴有T790M突变的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，使用阿美替尼单药口服治疗。结果显示，ORR达到60.9%，DCR可达91.3%，mPFS可达10.8个月。与之相对，未进行有效治疗的伴脑转移患者无进展生存期仅1 ~ 2个月。Ⅲ期AENEAS研究中，阿美替尼单药组mPFS达到19.3个月，成为EGFR TKI单药一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的最长PFS，令人瞩目。
从临床试验到临床实践——实力见证阿美替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC
崔久嵬教授：阿美替尼在注册临床研究中给脑转移NSCLC患者带来的优异疗效与临床前药代动力学研究结果吻合。随着阿美替尼的上市与临床广泛应用，临床实践再次证实阿美替尼能够快速控制伴脑转移NSCLC患者的症状，患者无进展生存获益显著。临床工作中，一例肺癌患者应用一代EGFR TKI吉非替尼出现疾病进展伴脑转移及中枢系统症状，应用阿美替尼后，2周左右症状明显缓解，1个月时病灶明显缩小。目前该患者已随访4月余，疾病控制良好。真实世界证据同样证实阿美替尼能让伴脑转移NSCLC患者快速缓解症状，显著延长无进展生存。
于壮教授：青岛大学附属医院先后参与过APOLLO、AENEAS两项临床试验，其中AENEAS临床试验中青岛大学附属医院共计入组8例患者，目前仍有患者继续随访中。对于肺癌脑转移，除靶向治疗仍可选择手术、全脑放疗或立体定向放疗等治疗手段，但这些治疗会影响患者感知能力、语言能力、记忆能力等，严重影响患者生活质量。而EGFR TKI单药治疗，能够延长患者无进展生存，显著改善生活质量。临床实践中，初诊伴脑转移患者一线应用阿美替尼能够有效控制颅内病灶，头痛、视力模糊、颅内高压等症状显著改善，可显著改善患者生活质量。
综合看来，无论是临床试验，还是临床实践，患者应用阿美替尼均可获得优异的疗效，且不良反应可控，生活质量显著改善，伴脑转移患者获益更多。
前景无限——哪些方向阿美替尼还会带来惊喜？
于壮教授：脑转移严重影响患者生活质量，影响患者长期生存。临床医生需考虑如何推迟患者出现脑转移，或如何在患者出现脑转移后尽快控制病情。
对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，第三代EGFR TKI阿美替尼无论是控制肺内病灶，还是控制脑转移患者的颅内病灶，延缓疾病进展均表现优异。
首先，阿美替尼Ⅰ期剂量爬坡试验中，有效剂量从110 mg至220 mg，患者均能耐受，并未出现明显的血液学毒性、肝肾功能障碍、皮疹等不良反应。对于脑转移患者，若阿美替尼有效，建议使用常规剂量110 mg，每天一次；若疗效不够理想，实际应用过程中可考虑增加剂量。
其次，对于伴脑转移EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗，可以考虑“A+”方案，即EGFR TKI联合其他治疗，如抗血管生成药物、化疗、全脑放疗、立体定向放疗等。目前我院放疗科已经开始对阿美替尼联合放疗进行探索。
无论采取何种联合方案，最终都是为了让患者获得更长生存，更高生活质量。相信未来阿美替尼能够给患者带来更多获益。
崔久嵬教授：有症状的肺癌脑转移全身治疗同时需联合局部治疗；无症状的肺癌脑转移则以全身治疗为主。对于驱动基因阴性的肺癌脑转移患者，可以选择化疗、免疫治疗；而对于驱动基因阳性的肺癌脑转移患者，则应选择靶向治疗。为了提升EGFR突变阳性伴脑转移患者的疗效，临床还可从以下方面继续探索：
（1）在APOLLO研究与AENEAS研究中，阿美替尼对伴脑转移患者均显示出优异的疗效，未来可在真实世界分别对脑实质转移与脑膜转移分别探索，也可对脑转移患者是否有症状分层探索。
（2）荟萃分析显示，EGFR TKI联合放疗可能优于EGFR TKI单药，未来可进一步探索阿美替尼联合放疗是否优于阿美替尼单药。
（3）初步研究显示，无论是第一代还是第三代EGFR TKI，剂量递增增加脑脊液暴露量，对脑转移控制效果更佳。目前阿美替尼推荐剂量为110 mg，阿美替尼I期临床试验显示，阿美替尼剂量递增至220 mg时，安全性良好。未来可进一步探索大剂量阿美替尼是否能够更好控制脑转移病灶。
（4）数据显示第一代EGFR TKI联合抗血管生成疗效更佳，而第三代EGFR TKI奥希替尼联合抗血管生成药物的I期、II期临床试验也显示出患者获益趋势。可进一步探索阿美替尼联合抗血管生成药物，以探索联合方案的疗效是否更优。
综合来说，无论是联合放疗、化疗、抗血管生成治疗，亦或是在辅助治疗、新辅助治疗等不同领域，阿美替尼仍需更多探索。期待国产第三代EGFR TKI阿美替尼能够继续带来改变未来NSCLC治疗格局的研究成果，为肺癌患者带来更多希望。
排版编辑：H.K.
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