今天学习弥漫大B细胞淋巴瘤（DLCBL）这部分内容。
DLCBL是所有NHL中最常见的类型，在西方国家约占成人NHL的30％，在中国约占成人NHL的40％，中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性。
１.病理诊断及分类诊断
DLCBL常规IHC标志物包括ＣD19、CD20、PAX５、CD３、CD５、CD7９α、Cyclin D1、Ki-67；通常表现为CD19（＋）、CD２０（＋）、PAX5（＋）、CD３（－）；对具体亚型的诊断应遵循ＷＨＯ造血和淋巴组织肿瘤分类淋巴瘤部分（2017年修订版)。根据细胞起源的不同将DLCBL分为３类，即生发中心Ｂ细胞样（GCB）型、活化Ｂ细胞样型和第３型。临床上通常采用Ｈan′ｓ分型进行分类，分为GCB型及非生发中心Ｂ细胞样（non⁃GCB）型，其中GCB型的ＩＨＣ表现为：（１）CD１０（＋）、不论BCL⁃６和MUM１表达如何；（２）CD１０（－）、BCL⁃６（＋）、MUM１（－）。其他情况均为non⁃GCB型。明确诊断及分期后，应行FISH检测BCL⁃２、BCL⁃６、ＭＹＣ基因重排，还应行IHC检测以明确BCL⁃２、BCL⁃６、MYC的表达情况，这将有助于判断患者预后并选择治疗方案。高级别Ｂ细胞淋巴瘤伴ＭＹＣ和BCL⁃２和（或）BCL⁃６基因易位，其遗传学特征为同时存在ＭＹＣ和BCL⁃２或BCL⁃６基因重排（双打击），或同时存在ＭＹＣ、BCL⁃２和BCL⁃６基因重排（三打击）；双表达DLBCL指MYC和BCL⁃２的IHC表达阳性（MYC蛋白表达＞40％，BCL⁃２蛋白表达＞50％）；两者均提示预后不良。
２.预后指标国际预后指数（IPI）
IPI是DLBCL患者预后的经典评价系统，年龄调整的aaIPI适合≤６０岁的患者。IPI和aaIPI中的每个危险因素计为１分（表９、１０）。利妥昔单抗时代形成的修正的IPI（Ｒ⁃IPI）被认为能够更好地预测患者预后，其危险因素包括年龄＞60岁、晚期疾病（Ⅲ～Ⅳ期）、结外侵犯＞１个部位、ＬＤＨ水平＞正常值和美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥２分，每个危险因素均为１分，Ｒ⁃IPI０分为预后非常好组；Ｒ⁃IPI １-２分为预后好组；Ｒ⁃IPI３-５分为预后差组。另外，在IPI基础上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCN⁃IPI，能更准确地预测患者预后［低危组（０-１分），低中危组（２-３分），中高危组（４-５分），高危组（≥６分）］。（表 11）
３.治疗
DLBCL的治疗模式是以内科治疗为主的综合治疗。内科治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，应综合考虑患者年龄、临床分期、病理类型、分子遗传学特征和IPI评分来制定治疗方案。
（１）一线治疗DLBCL的初始治疗应根据患者的年龄、身体状况、临床分期、病理类型、分子遗传学特征等采取个体化治疗策略。如果有合适的临床试验，则建议患者参加。对于肿瘤负荷较高的患者，建议采取预防措施，如在正式治疗开始前给予泼尼松±长春新碱作为前期治疗，以避免发生肿瘤溶解综合征。此外，应尽量避免由于骨髓抑制引起的治疗药物剂量减低。对于以治愈为目的或年龄＞60岁的患者可以预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子以尽可能避免发热性中性粒细胞减少症的发生。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子每个化疗周期仅需应用１次就可以有效预防化疗导致的中性粒细胞减少症的发生。
①Ⅰ-Ⅱ期DLBCL的一线治疗：对于Ⅰ-Ⅱ期无大肿块（肿块最大径＜7.5ｃｍ）的DLBCL患者，若IPI评分为０分，可选择４个周期Ｒ⁃CHOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）序贯２个周期利妥昔单抗治疗，或４-６个周期Ｒ⁃CHOP⁃14方案±ISRT；对于IPI评分≥１分的DLBCL患者，可选择３个周期Ｒ⁃CHOP方案＋ISRT，或６个周期Ｒ-CHOP方案±ISRT。对于Ⅰ-Ⅱ期DLBCL伴有大肿块（肿块最大径≥7.5cm）的DLBCL患者，可选择６个周期Ｒ⁃CHOP方案±ISRT。
②Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的一线治疗：对于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者推荐Ｒ⁃CHOP方案治疗，如有合适的临床试验，建议患者参加。Ｒ⁃CHOP方案治疗２-４个周期后全面复查以重新分期并确认疗效，如果治疗无效，建议再次活检，并参考复发或难治性DLBCL的治疗方案；如果治疗有效（疗效评价为CR或PR），则继续Ｒ⁃CHOP方案化疗至６个周期。
③特殊类型DLBCL的一线治疗：对于体力状况较差或年龄＞80岁的Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者，可选择Ｒ⁃mini⁃CHOP方案［利妥昔单抗＋减低剂量的CHOP方案（剂量减低为标准剂量的1/2～1/3）］或Ｒ⁃CEPP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托泊苷＋强的松＋丙卡巴嗪）、Ｒ⁃CDOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋脂质体阿霉素＋长春新碱＋强的松）或Ｒ⁃GCVP方案（利妥昔单抗＋吉西他滨＋环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）等治疗。体力状态欠佳且肿瘤负荷高的DLBCL患者，可以在化疗开始前给予低剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以预防肿瘤溶解综合征的发生。乙型肝炎病毒感染者应密切监测外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并给予抗乙型肝炎病毒治疗。左心室功能不全的患者初始治疗可选择ＤＡ⁃ EPOCH⁃Ｒ方案（剂量调整的依托泊苷＋强的松＋长春新碱＋环磷酰胺＋表柔霉素）、Ｒ⁃CDOP方案、Ｒ⁃CEPP方案、Ｒ⁃CEOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋强的松）或Ｒ⁃GCVP方案。对于伴有CNS受侵的DLBCL患者，若为脑实质受侵，需加用静脉高剂量甲氨蝶呤（≥３g／ｍ２，静脉滴注）；若为脑膜受侵，需鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在Ｒ⁃CHOP方案化疗的基础上加用３～3.5ｇ／m2的甲氨蝶呤（静脉滴注），或在Ｒ⁃ＣＨＯＰ＋甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射后采用静脉滴注甲氨蝶呤作为巩固治疗。对于CNS受侵风险高的DLBCL患者，如CNS⁃IPI高危［伴有４-６个 CNS受侵的危险因素：年龄＞60岁、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOP PS＞１分、结外病变＞１个、肾或肾上腺受累］、HIV相关淋巴瘤、伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别Ｂ细胞淋巴瘤、原发睾丸DLBCL、原发皮肤DLBCL腿型、IE期乳腺DLBCL等，应进行CNS预防治疗。预防治疗的方法存在争议，可在全身治疗中或治疗后采用鞘内注射４～８次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治疗过程中或一线治疗结束后静脉滴注３～3.5ｇ／ｍ２甲氨蝶呤２～４个周期进行预防性治疗。
原发睾丸DLBCL患者，即使分期为Ⅰ期，CNS和对侧睾丸复发风险也同样较高，因此，对于原发睾丸DLBCL患者，在完成一线治疗后，推荐使用甲氨蝶呤以及对侧睾丸放疗（25～30Ｇｙ）分别预防CNS和对侧睾丸复发。
原发纵隔大Ｂ细胞淋巴瘤的最佳一线治疗尚存在争议，可选择的治疗方案包括DA⁃EPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或Ｒ⁃CHOP方案续贯Ｒ⁃ICE方案（利妥昔单抗＋异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）±ISRT等。治疗后残余纵隔肿块常见，推荐化疗结束时采用PET-CT进行评估。伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别Ｂ细胞淋巴瘤常伴有不良预后指标，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI评分等。高级别Ｂ细胞淋巴瘤无推荐的标准一线治疗方案，首选推荐参加合适的临床试验，也可采用强化治疗方案，如DA⁃EPOCH-R方案、Ｒ⁃HyperCVAD方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋地塞米松与利妥昔单抗＋高剂量甲氨蝶呤＋阿糖胞苷交替使用）和Ｒ⁃CODOX⁃Ｍ/R⁃IVAC方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星联合甲氨蝶呤与异环磷酰胺＋依托泊苷＋阿糖胞苷交替使用）方案，但是需要考虑药物不良反应，评估患者的体能评分和合并症。高级别Ｂ细胞淋巴瘤患者CNS复发和受侵风险较高，推荐进行CNS预防性治疗。原发CNS的DLBCL患者推荐利妥昔单抗＋高剂量甲氨蝶呤（≥3.5ｇ／m2）为基础的联合方案治疗，可以联合利妥昔单抗＋高剂量阿糖胞苷＋替莫唑胺等，不能耐受高剂量甲氨蝶呤的患者可选用其他方案化疗。对于化疗达CR的年轻患者，进行减量的全脑放疗或ASCT，老年患者可不行全脑放疗；未达CR的患者则行高剂量阿糖胞苷±依托泊苷、全脑放疗或最佳支持治疗。
（２）复发或难治性患者的治疗复发或难治性DLBCL根据是否符合移植条件进行分层治疗，可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物或个体化治疗方案。如果患者具备移植条件且达到了CR或PR，则行造血干细胞移植；如果患者不具备移植条件或治疗后仍为疾病稳定(SD）或疾病进展（PＤ），则行最佳支持治疗。在任何情况下，如果条件允许，推荐进入临床试验。
①符合移植条件的DLBCL患者：如果患者符合移植条件，则先进行二线治疗，方案包括DHAP±Ｒ（利妥昔单抗）方案、DHAX（地塞米松＋阿糖胞苷＋奥沙利铂）±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、ICE±Ｒ方案、ESHAP±Ｒ方案、Gemox（吉西他滨＋奥沙利铂）±Ｒ方案、MINE±Ｒ方案等。若达ＣＲ，可选择ASCT±ISRT或参加合适的临床试验，如果患者有接受异基因造血干细胞移植（allo⁃SCT）的适应证，可行allo⁃SCT。若为PR，则可选择抗CD⁃19嵌合抗原受体Ｔ细胞（CAR⁃Ｔ）治疗，或ASCT±ISRT，或参加临床试验，如果患者有接受allo⁃SCT的适应证，可行allo⁃SCT。若为SD或PD，则可选择抗CD⁃19 CAR-T治疗，或参加合适的临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。基于ZUMA⁃１研究和JULIET研究，美国FDA分别于2017年10月20日和2018年5月１日批准了Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta)和Tisagenlecleucel (Kymriah） 用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性DLBCL、转化型滤泡性淋巴瘤和高级别Ｂ细胞淋巴瘤。基于TRANSCEND研究，FDA于2021年３月26日批准了Lisocabtagene Maraleucel (JunoTherapeutics）用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性大Ｂ细胞淋巴瘤（包括DLBCL和惰性淋巴瘤转化的DLBCL）。NMPA于2021年６月11日批准益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）上市，用于二线或以上系统治疗后复发或难治性DLBCL成人患者。②不符合移植条件的DLBCL患者：若患者不符合移植条件，则可选择参加合适的临床试验，或二线治疗，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。不符合移植条件的患者经过治疗后疗效评价如为CR，进入临床随访期；如疗效为PR、SD或PD，且既往未使用过CD⁃19 CAR-T治疗，可选择抗CD⁃19 CAR-T治疗，或参加临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。二线治疗方案包括Gemox±Ｒ方案、CEPP±Ｒ方案、CEOP（环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋强的松）±Ｒ方案、DA⁃EPOCH±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、吉西他滨＋长春瑞滨±Ｒ方案、利妥昔单抗方案。特殊情况下可选择的治疗包括：维布妥昔单抗（适用于CD30阳性的DLBCL）、苯达莫司汀±利妥昔单抗、伊布替尼（适用于non-GCB型DLBCL），来那度胺±利妥昔单抗（适用于non-GCB型DLBCL）等。另外，基于GO29365研究，Polatuzumab Vedotin于2019年６月10日获FDA批准上市，适应证为与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过２次治疗的复发性或难治性DLBCL成人患者。但Polatuzumab Vedotin目前尚未在中国上市。
４.DLBCL患者的随访
若患者治疗结束后疗效评价为CR，则进入随访阶段，此后２年内每３个月复查１次，第３～５年每６个月复查１次，５年后每年复查１次，终身随访当临床出现可疑复发征象时应立即检查，对于新出现的病灶应尽量进行活检，明确病理诊断。
为了解决利妥昔单抗的可及性问题，近年来生物类似药的研发成为药物研发的一个热点。中国已经上市了２个利妥昔单抗（商品名：美罗华）的生物类似药，药物临床研究结果显示，在药代动力学、临床疗效、安全性和免疫原性等方面，生物类似药与原研药物高度相似，临床上可替代使用。
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(7):707-735.
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