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冯起校教授：免疫一线治疗晚期鳞状NSCLC数据亮眼，irAE全程管理必须重视

2021年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段，越来越多PD-1抑制剂的问世也不断丰富着临床选择。鳞癌与腺癌作为NSCLC中的主要病理类型，二者的疾病特征有什么不同？信迪利单抗一线治疗晚期肺鳞癌具有怎样的优势？免疫相关不良事件（irAE）的全程管理有哪些关注重点？患者出现irAE后，怎么治疗？【肿瘤资讯】有幸采访到南方医科大学中西医结合医院冯起校教授，为我们一一分享。

冯起校

主任医师

第二届羊城好医生岭南名医
中国荣耀医者（呼吸专科奖）
中国医师协会呼吸医师内镜培训基地主任
中国医师协会内镜分会胸膜疾病专业委员会副主任委员
国家卫健委海医会肺病现场评价培训基地主任
中国研究型医院学会呼吸病学委员会基层医院工作组副组长
广东省预防医学会介入防护与治疗专委会主任委员
广州抗癌协会介入呼吸病学主任委员
国家卫计委四级呼吸内镜技术评审专家
以第一作者发表论文100余篇，主编书籍5部，参编书籍6部，获省市成果奖10项

鳞癌腺癌大不同，国产免疫治疗药物为医生和患者树立鳞癌治疗信心

冯起校教授：

肺癌的发生发展规律较为复杂，可以分为上皮性肿瘤、肺神经内分泌肿瘤、异位起源性肿瘤、肺间叶性肿瘤和淋巴造血系统肿瘤五大类，鳞癌和腺癌属于上皮性肿瘤中最常见的细胞学病理类型。鳞癌好发于男性、吸烟人群，多为中央型，常伴有淋巴结转移。而腺癌主要可见于非吸烟、常暴露于空气污染和油烟、女性患者，多为周围型，常通过血行转移。

腺癌和鳞癌对化疗、放疗的敏感性均较差，既往NSCLC总生存期（OS）只有8~10个月左右。对于腺癌，目前优选靶向治疗，如果患者具有驱动基因突变，临床可以根据不同的靶点选用不同的靶向药物，针对常见、少见或罕见靶点已出现约20类药物。靶向药物问世后，驱动基因阳性肺腺癌基本已成为一种慢性疾病，部分患者的OS可以达到60个月以上，即5年以上。

鳞癌的治疗则不同，相对而言仍存在令人困惑的地方。比如，KEYNOTE-407研究中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞癌，3年OS率为29.7%，仍有提高的空间。近年来，国产免疫检查点抑制剂（ICI）开展了大量Ⅲ期临床试验，均证实在鳞状/非鳞NSCLC领域取得了非常良好的效果。国产免疫治疗药物的出现为肺鳞癌，特别是为驱动基因阴性肺鳞癌患者的治疗和预后带来了明显的改观，为医生和患者树立了信心。

指南推荐，数据亮眼，信迪利单抗在鳞状/非鳞NSCLC治疗方面前景可观

冯起校教授：

个人在临床上使用最多的免疫治疗药物是信迪利单抗。信迪利单抗的临床研究覆盖晚期鳞癌和非鳞癌。基于针对非鳞NSCLC的ORIENT-11研究，信迪利单抗联合培美曲塞+铂类化疗得到了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的Ⅰ级推荐（1A类证据），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）分别达到8.9个月和52%，而对照组的PFS只有5个月、ORR仅为29.8%。另外，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授在世界肺癌大会（WCLC）上也报道了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的研究，ORR达到72.7%，疾病控制率（DCR）达到100%，虽然目前样本量相对较少，但是也反映出信迪利单抗在NSCLC治疗方面非常优秀的前景。

肺鳞癌方面而言，信迪利单抗就更有说服力了。基于ORIENT-12研究，信迪利单抗联合吉西他滨+铂类（GP）化疗也作为1A类证据被今年CSCO指南进行推荐。联合化疗药物方面，其他PD-1抑制剂联合的几乎都是使用白蛋白紫杉醇或紫杉醇，唯有信迪利单抗联合的是GP化疗，有其独道之处。在改善PFS方面，信迪利单抗联合GP化疗使疾病进展风险下降了46%，中位PFS达到5.5个月，并且较对照组提高了12个月PFS率超过7倍，达到22.3%，而对照组仅为3.1%。同时，不同PD-L1表达水平等各亚组患者均有获益，即PD-L1阴性患者也有获益。OS获益趋势方面，信迪利单抗联合GP的OS也明显获益，死亡风险下降了43%。ORR方面，信迪利单抗联合GP方案的ORR达到45%，而对照组只有35%。

安全性和耐受性方面，信迪利单抗联合化疗的耐受性良好，停药率更低，安全性可控，与化疗相比没有显著增加3~5级irAE发生率，分别为6.1%和4.5%，P值没有显著性差异。

基于Ⅲ期多中心的ORIENT-12临床研究数据，2021年6月3日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准信迪利单抗联合GP方案，用于一线治疗不可手术切除的晚期或复发性鳞状非小细胞肺癌。

基线评估，仔细辨别，irAE全程管理经验分享

冯起校教授：

在免疫治疗过程中，临床医生必须高度重视irAE，免疫治疗药物的有效性已经获得广泛认同，大家最担心的其实是irAE。个人认为，应用信迪利单抗发生3级以上不良事件非常罕见，整体安全性在可控范围内。个人在irAE管理方面有一些体会，只需做好以下几个方面，irAE就可以得到比较好的解决。

第一，治疗前需要做好基线评估，这非常重要。在筛选免疫治疗获益的优势人群的同时，也要知道哪些患者是免疫治疗的负性人群。患者应尽早使用免疫治疗，如果应用太晚患者的免疫功能太差，免疫治疗效果就不好。另外，应通过影像学等手段对血常规，包括皮肤、甲状腺、肾上腺、垂体、胰腺、肺、心血管、肌肉、骨骼等方面进行基线评估。同时，要做一些正负基因方面的监测，比如PD-L1、TMB、EGFR、STK11、MDM2、MDM4、HMSⅠ、dMMR、CD8+、TP53、HER2、KRAS等。

第二，仔细辨别免疫治疗过程中出现的一些临床表现。irAE可以遍布全身每一个器官和系统，大部分比较轻微，不影响治疗，但是个别irAE会危及到生命。所以，需要认真辨别到底是原发病、基础疾病还是治疗用药引起的并发症。比如，免疫相关性心肌炎会出现胸痛、呼吸急促、疲劳、晕厥。特别类似于大疱性皮炎、天疱疮，应和原发病、基础疾病的皮肤病进行鉴别。一些患者在用药过程中出现明显的搔痒，甚至有些患者没有皮疹但出现明显的搔痒，我们应进行妥善处理。还有一些发生垂体炎的患者会出现头痛、畏光、恶心、呕吐、乏力、低血压，对于这些患者，进行核磁共振和CT检查无法发现阳性，应结合患者基线状况和用药时间节点进行判断。此外，骨关节炎、肌肉疼痛、风湿性多发性肌炎、巨细胞动脉炎，这些患者往往自身抗体检测正常。有些为无菌性脑膜炎，都应引起重视。无菌性脑膜炎最常见的表现有头痛、畏光、恶心、呕吐，患者虽然颅高压症状似乎很明显，但是没有精神性症状，认知功能正常，这就是有别于脑炎的地方。有些患者会出现格淋巴综合征，重症肌无力，或周围神经病变的表现，甚至有些患者进行脊髓PET CT检查时都正常，但是出现了横断性的脊髓炎、视力方面的表现，以上症状都应引起重视。对于肺癌患者而言，常见的irAE就是间质性肺炎，患者会出现干咳、气喘、发热、胸痛，但是影像学表现没有特异性，可以是间质改变、磨玻璃样改变、实变样改变，也可以是支气管肺炎样的改变、空洞等，辨别难度较大。所以，必须进行基线评估，与肺部原发病灶进行对照观察，这在症状的辨别方面尤为重要。

患者使用免疫治疗后，如何出现irAE，应该怎么处理？

冯起校教授：

免疫相关性心肌炎虽然非常罕见但很致命，死亡率超过50%。因此，一旦发生必须立刻停药，同时应用冲击剂量激素进行治疗，如果疗效不好，还需要及时联合免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、英夫利西单抗、抗胸腺球蛋白等，甚至有些患者要用体外膜肺氧合（ECMO）进行过渡。

皮肤毒性方面，急重症的4级皮肤毒性需要停药，一般皮肤毒性则无需停药，可以继续免疫治疗，通过适当的皮肤方面干预即可。对于IgE明显增高的患者，可以用奥马珠单抗，如果经济不允许，应用皮质激素也可。

内分泌不良事件方面，对于出现酮症酸中毒的患者暂停免疫治疗，待酮症酸中毒纠正之后可以视情况再次使用ICI。

甲状腺方面，一般不需要停药，但是需要辨别中枢性甲状腺功能减退，还是周围性的甲状腺功能减退。如果患者TSH正常，但是T4下降，那么就属于中枢性甲状腺功能减退。

垂体炎是临床上最容易忽视的irAE，因为其影像学上往往没什么特别变化，但是它可以继发肾上腺皮质功能减退，出现ACTH、皮质醇下降，有些原发性肾上腺皮质功能减退也可以出现ACTH的明显上升，二者需要在这方面进行辨别。

疲劳其实非常常见，可以检测TSH、游离T4、ACTH和皮质醇。

腹泻也很常见，止泻药无效时一般应用消炎药效果较差，应用皮质醇效果较好。如果皮质醇效果不好，则可联合英夫利西单抗。

肝脏毒性方面，只要患者出现了肝毒性、肝脏基础疾病或肝功能不好，那么抗肿瘤治疗包括免疫治疗的疗效和预后就很差，这写内容需要给患者解释得非常清晰。针对肝毒性的治疗也要使用类固醇激素，但量不宜太大，这些患者即使疗效不好也绝对不能使用英夫利西单抗，因为它本身有潜在的肝脏毒性。出现胆红素升高的患者需要停药，特别是3倍以上升高的患者，必须永久停药。有些患者还出现淀粉酶、脂肪酶升高，如果没有胰腺炎方面的影像学征象，可以继续原治疗，再加一些干预。肌肉骨关节方面，尽量避免使用皮质激素，可以使用麦考酚酯、甲氨蝶呤等药物。

还应注意，有些治疗和免疫治疗联合时，irAE的发生率会提高。比如放疗联合免疫治疗，在PACIFIC研究中，对于局部晚期NSCLC，同步放化疗之后使用度伐利尤单抗进行序贯性的维持治疗，肺炎的发生率就有所提高，达到3.4%。日本的一项研究发现，该模式在真实世界中3级以上免疫相关性肺炎的发生率高达13%。我们在临床上也遇过，应用免疫治疗后再进行放疗，患者肺部出现严重的放射性肺炎，甚至支气管胸膜瘘、支气管纵隔瘘、支气管破裂等。因此，放疗联合免疫治疗方面，目前较为一致的观点认为，类似PACIFIC研究方案，先进行放疗，结束后4~6周进行评估，如果没有明显的放疗并发症再序贯免疫治疗作为维持治疗；放疗和免疫治疗不建议同步进行，也不建议先进行免疫治疗再进行放疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：Chery