多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液系统恶性肿瘤，目前尚不可治愈，复发/难治性（R/R）MM预后差，尤其是多线治疗的R/R MM。近年来，新型免疫调节剂、CD38单抗、BCMA单抗、BCMA双抗和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗等在内的多种免疫治疗快速发展，为多线治疗后的R/R MM提供了新选择。近期，Lancet近期发表了一项1期研究评估了BCMA×CD3双抗 Teclistamab（JNJ-64007957）用于多线治疗R/R MM患者的疗效和安全性。
Take Home Message
1. Teclistamab的2期推荐剂量（R2PD）为1500ug/kg皮下注射，每周一次，60ug/kg和300ug/kg作为起始剂量。R2PD剂量下未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
2. 接受Teclistamab R2PD剂量治疗的40例患者中，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为细胞因子释放综合征（CRS）和中性粒细胞减少症，发生率分别为70%（均为1-2级）和65%（3～4级，40%）。
3. 接受Teclistamab R2PD剂量治疗的40例可评估患者中，总缓解率（ORR）为65%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率高达58%。
研究背景
免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和单抗的应用显著延长了MM患者的生存，并已成为MM的标准治疗。然而，仍有相当一部分MM患者对标准治疗耐药或复发，R/R MM患者疗效差。回顾性分析显示CD38单抗耐药患者挽救治疗ORR仅31%，中位无进展生存期（PFS）仅3.4个月，中位总生存期（OS）仅9.3个月。
多线治疗R/R MM患者预后差，近年来获批的XPO1抑制剂、BCMA ADC药物ORR约26%～31%，生存未见明显延长。BCMA CAR-T的ORR可达73%，但毒性限制其进一步应用。同类BCMA×CD3双抗AMG-420用于R/R MM，最大耐受剂量下ORR可达70%，但半衰期短，需持续静脉输注。
Teclistamab是一款IgG4亚型双抗，临床前研究中显示其可靶向MM细胞并产生抗肿瘤活性。
研究方法
该研究为开放、单臂、多中心、I期研究（MajesTEC-1； NCT03145181），入组患者为年龄≥18岁的R/R MM或不能耐受现有治疗的MM患者，既往需至少接受一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗。受试者需先接受Teclistamab最小预期生物学效应剂量0.3ug/kg，d1，d15，静脉输注，每28天为一个治疗周期。根据前期PK结果调整给药方案为每周一次静脉给药，d1，d8，d15，21天为一个治疗周期。为了提高给药安全性和便利性，同时探索了每周一次的皮下给药方案。接受4周期及以上Teclistamab治疗并达到部分缓解（PR）及以上缓解的受试者后续给药可调整为2周一次。
为了减轻严重CRS风险，第一周期首次给药采用最小38.4ug/kg作为起始剂量，并在1周内逐渐递增至目标剂量（C1D1）。允许受试者在起始剂量和目标剂量前使用糖皮质激素、抗组胺药和解热药预防CRS。
第一部分的主要终点为DLT的发生率和类型，第二部分的主要终点为不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查异常的发生率和严重程度。次要终点包括ORR（可评估患者中PR及以上缓解）、缓解持续时间、至缓解时间、PK、PD标记物、抗Teclistamab抗体。PFS、OS数据尚不成熟。
研究结果
基线特征
自2017年6月8日至2021年3月29日，研究共筛选219例患者，157例患者入组并接受至少一次Teclistamab治疗，155例患者纳入有效性分析。64%终止研究，49%由于疾病进展，6%由于AE。157例入组患者的中位年龄为63岁，其中54%为男性。既往中位接受过6线治疗，82%三药耐药，39%五药耐药，90%末线治疗耐药。
84例（54%）接受静脉Teclistamab治疗（2周一次，12例；每周一次，72例），73例（46%）接受皮下注射Teclistamab治疗。静脉2周一次剂量为0.3～19.2ug/kg；每周一次剂量为19.2～720ug/kg；每周一次皮下注射剂量为80～3000ug/kg，最小起始剂量为38.4ug/kg。每周一次静脉给药组中观察到2例DLT，1例为120ug/kg组患者，20.0ug/kg起始剂量时发生4级谵妄；1例为180ug/kg组患者，发生CRS和弥散性血管内凝血后出现4级血小板减少。皮下注射组患者中未观察到DLT，最大耐受剂量尚未达到。安全性、PK和PD数据支持1500ug/kg作为RP2D。
安全性分析
所有入组患者均发生TEAE，3-4级TEAE发生率为85%。接受RP2D剂量治疗的40例患者中，TEAE和3～4级TEAE发生率分别为100%和80%。所有入组患者和RP2D剂量组患者中治疗相关3～4级TEAE发生率分别为50%和58%。10例（6%）的患者由于TEAE终止治疗，1例（谵妄）为治疗相关。RP2D剂量组中未发生治疗相关TEAE。常见的3-4级血液学TEAE包括中性粒细胞减少症（总体48%，RP2D剂量组40%）、贫血（总体33%，RP2D剂量组28%）和血小板减少症（总体23%，RP2D剂量组20%）。多数3-4级TEAE发生在剂量递增阶段或第1、2周期。
常见的非血液学TEAE为CRS（总体57%，RP2D剂量组70%），均为1～2级。CRS大多发生在剂量递增阶段和首次目标剂量时，距末次Teclistamab给药时间分别为静脉给药组1天，皮下给药组2天；中位持续时间分别为1天和2天。总体和RP2D剂量组中分别有24%和35%的患者接受托珠单抗；15%和13%的患者接受糖皮质激素作为CRS的支持治疗，均得到控制。总体和RP2D剂量组感染发生率分别为60%和45%，≥3级感染发生率分别为22%和23%。总体3～4级病毒感染发生率为5%，8例病毒感染患者中，5例为COVID-19感染。3～4级真菌感染发生率为0。总体中83%接受预防性抗病毒治疗，5%接受预防真菌治疗。总体中任一级别神经毒性发生率为4%，RP2D剂量组1例，为1级。2例静脉给药组发生3-4级神经毒性。静脉给药组输注反应发生率为5%，皮下给药组注射部位反应发生率为42%，RP2D剂量组注射部位反应发生率为50%；均为1～2级。
总体和R2PD剂量组严重TEAE发生率分别为52%和43%，发生率≥5%的严重TEAE为CRS（总体8%，RP2D剂量组5%）、肺炎（总体8%，RP2D剂量组5%）和败血症（总体6%，RP2D剂量组3%）；18%的严重TEAE与Teclistamab相关，RP2D剂量组中该比例为13%。研究中共观察到55例死亡事件，38例（24%）由于疾病进展。
有效性分析
静脉给药组和皮下给药组分别中位随访16.6个月和8.8个月，35例患者达PR及以上缓解（静脉给药组13例，皮下给药组22例），由每周一次给药调整为2周一次给药，仅1例在调整为2周一次给药后1个月发生疾病进展。RP2D剂量组40例患者中位随访6.1个月，ORR为65%（95%CI 48%～79%），≥VGPR率高达58%，完全缓解（CR）及以上缓解率高达40%。33例三药耐药患者的ORR为61%。中位至首次确认缓解时间和至首次确认≥VGPR时间均为1.0个月，至首次确认CR及以上缓解时间为3.0个月。中位缓解持续时间未达到。
图1 接受Teclistamab患者疗效及持续时间
RP2D剂量组的6个月PFS率为67%（95%CI 49%～80%）。RP2D剂量组的疗效与静脉≥270ug/kg每周一次和皮下≥720ug/kg组相当。这五个剂量组的ORR为67%，≥VGPR率为63%，中位缓解持续时间未达到。
图2 RP2D剂量组、静脉≥270ug/kg每周一次和皮下≥720ug/kg组疗效
26例达CR或严格意义上的CR并进行微小残留病灶（MRD）评估患者中，18例（69%）为MRD阴性（≤10-5）。2例患者CR后12个月仍处于MRD阴性。RP2D剂量组6例进行MRD评估患者均达MRD阴性缓解。
研究结论
该研究初步表明BCMA×CD3双抗Teclistamab（JNJ-64007957）用于多线治疗R/R MM患者有效率高，R2PD剂量组的ORR达65%，≥VGPR率高达58%，缓解可持续，且安全耐受性良好。
Usmani SZ, Garfall AL ,et al. Teclistamab, a B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (MajesTEC-1): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1 study.Lancet (London, England) 2021 Aug 10
排版编辑：Amiee
苏公网安备32059002004080号
