8月5日，JAMA Oncology刊发了浙江省肿瘤医院季永领教授、中山大学肿瘤防治中心陈明教授等的评估了 CCRT 联合 S-1（以下简称 CCRT 组）与单独放疗在老年食管癌患者中的疗效和毒性作用的研究。据报道，这是首个旨在评估改良版 CCRT 方案对老年食管癌患者疗效的随机Ⅲ期研究。
研究简介
研究背景
食管癌是全球第六大癌症相关死亡原因，确诊时中位年龄为 68 岁，超过 40% 的患者年龄在 70 岁或以上。随着预期寿命的延长和人口老龄化，为老年食管癌患者寻找合适的治疗方法变得越来越重要。目前，氟尿嘧啶和顺铂的同步放化疗（CCRT）是不能手术的局部晚期食管癌患者的标准治疗方法。然而，CCRT 具有显著的毒性作用，并且大量老年患者不能耐受 CCRT。作为一种口服类氟尿嘧啶，S-1可增强抗癌活性并降低毒性。研究者的Ⅰ期和Ⅱ期试验表明，S-1联合CCRT在老年食管癌患者中提供有希望的结果和轻微的毒性作用。在 1 期试验中，中位总生存期为 29 个月。剂量限制性毒性作用包括 3 级食管炎、肺炎和血小板减少症。在随后的 2 期试验中，中位总生存期为 24 个月。最常见的 3 级毒性作用包括食管炎 (16.7%)、白细胞减少 (13.3%) 和中性粒细胞减少 (10%)，没有 4 级毒性反应或治疗相关死亡发生。在此背景下，这项Ⅲ期研究旨在进一步评估 CCRT 联合 S-1（以下简称 CCRT 组）与单独放疗在老年食管癌患者中的疗效和毒性作用。
研究方法
该研究设计为多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究。主要入选标准是组织学证实的食管癌，IB 至 IVB 期疾病（基于美国癌症联合委员会第 6 版14; IVB 期仅包括锁骨上/腹腔淋巴结转移，不包括任何其他远处转移），年龄 70 ~ 85 岁，ECOG评分为0~1，骨髓、肝和肾功能充足。排除气管食管瘘、活动性感染、间质性肺炎、严重心血管疾病、恶性胸腔积液或心包积液或其他伴随癌症的患者。根据查尔森合并症指数评估食管癌诊断前的合并症。详见图1。
图1 .研究的CONSORT图
分层因素 将符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配到 CCRT 组或 RT 组。随机分配根据年龄（<80 vs ≥80 岁）和肿瘤直径（<5 vs ≥5 cm）由随机中心（浙江省癌症中心）的统计学家 进行分层。
研究终点 主要结果是 2 年总生存率 (OS)，从随机化日期到全因死亡的第一个日期或最后一次随访计算。次要结果是治疗反应率、无进展生存期（PFS） 和毒性特征。根据实体瘤中的反应评估标准，版本 1.0 评估治疗反应。 PFS 间隔是从随机化日期到疾病进展或死亡的第一个日期计算的。根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准第 4 版评估毒性作用。
基线特征 入组患者包括 180 例男性 (60.4%) 和 118 例女性 (39.6%)。CCRT 组的中位年龄为 77岁，RT 组为 77岁。共有 151 例患者 (50.7%) 为 III 期或 IV 期食管癌，296 例 (99.3%) 为食管鳞癌（ESCC），178 例 (59.7%) 患者的肿瘤直径≥ 5 cm。详情见表1。
表1. 人口统计学和基线特征
研究结果
2016 年 6 月 31 日~ 2018 年 8 月 31 日，该试验招募了 298 例 70~85 岁的患者，在中国 23 个中心接受食管癌治疗。患者被随机分配接受 CCRT 联合 S-1（n=149）或单独RT（n=149），这被定义为意向治疗人群。在分析时（2020 年 8 月），存活患者的中位随访时间为 33.9 个月。共有 13 例患者失访，其中 CCRT 组 8 例 (5.4%) 和 RT 组 5 例(3.4%)。共确定了 186 例死亡 (62.4%)，其中 CCRT 组 81 例 (54.4%) 和 RT 组 105 例 (70.5%)。CCRT 组的 OS 显著优于 RT 组（HR=0.63；95% CI，0.47-0.85；P= 0.002），详见图2。CCRT 组在 1 年（74.3% 对 59.7%）、2 年（53.2% 对 35.8%）和 3 年（43.4% 对 28.4%）时的 OS 率显著高于 RT 组。CCRT 组的中位 OS 间期为 24.9 个月（95% CI，16.7-33.2 个月），RT 组为 15.4 个月（95% CI，12.4-18.3 个月）。
图2 . 意向治疗人群的生存情况
亚组分析显示，根据患者人口统计学和基线临床特征，如年龄（0-79 岁：HR=0.66；95% CI，0.47-0.93）、性别（男性：HR=0.64；0.44-0.92），ECOG体能状态评分（1，HR=0.66；95% CI，0.48-0.90），体质指数（<18.5：HR=0.63；95 % CI，0.45-0.88），Charlson 合并症指数评分（0：HR=0.62；95% CI，0.44-0.89），肿瘤直径（<5 cm：HR=0.62；95% CI，0.39-1.00 ）和临床分期（II期：HR=0.60；95% CI, 0.39-0.94) ，详见图3 。
图3. 意向治疗人群中总体生存率的亚组分析
表2列出了不良事件（影响任一组超过 10% 的患者的 1-2 级不良事件和所有 3-5 级不良事件）。与 RT 组相比，CCRT 组显示出更频繁的全级别中性粒细胞减少症（33.8% 对 22.1%；P=0 .04）、血小板减少症（25.7% 对 12.8%；P =0.007）和便秘（15.5% 对 7.4%；P=0.04）。除了 3 级或更严重的白细胞减少症（9.5% 对 2.7%；P=0 .01）。CCRT 组 3 例患者 (2.0%) 和 RT 组 4 例患者 (2.7%) 出现治疗相关死亡。完成 RT 后 1 至 4 个月的放射性相关肺炎是最常见的死亡原因（CCRT 组 3 例，RT 组 2 例）。放疗组的另外 2 例死亡涉及 1 例因肺炎死亡（完成放疗后 6 个月）和 1 例发生需要停止放疗的细菌性肺炎（总剂量，24 Gy），后者随后在 27 天后死于肺炎。7 例与治疗相关的死亡中有 6 例发生在 75 岁或以上的患者中，其中 3 例患者的年龄为 80 岁或以上。
表2 . 每组的不良事件发生情况
研究结论
在这项3期随机临床试验中，S-1 的 CCRT 是可以耐受的，并且在老年食管癌患者中与单独放疗相比具有显著的益处。
讨论与小结
据报道，这是首个旨在评估改良 CCRT 方案对老年食管癌患者疗效的随机 3 期试验。研究表明，在老年患者中，与单独放疗相比，采用 S-1 的 CCRT 是可以耐受的，并且显着提高了生存率。此外，在大多数亚组中观察到与 CCRT 相关的生存获益，包括 80 岁以上的患者。
本研究显示 S-1 CCRT 后的 2 年 OS 率为 53.2%，中位 OS 间隔为 24.9 个月，这与先前 1/2 期试验的结果和 S-1 CCRT 的回顾性分析结果一致。几项回顾性研究报告称，接受氟尿嘧啶和顺铂标准 CCRT 治疗的老年患者的 2 年 OS 率为 26.0% ~ 35.5%，中位 OS 范围为 8.6 ~ 15.2 个月。在对美国国家癌症数据库的审查中，接受 CCRT 的 II/III 期疾病老年患者（年龄≥70 岁）的中位 OS 为 14 个月。然而，S-1 也有可能比氟尿嘧啶具有更好的放射增敏作用，因为在 S-1 治疗期间氟尿嘧啶的血浆半衰期比静脉内给予的氟尿嘧啶更长，这有利于放射增敏。此外，S-1 的一种成分 5-氯-2,4-二羟基吡啶可通过抑制辐射诱导损伤后的 DNA 修复来增强放射敏感性。此外，考虑到使用氟尿嘧啶和顺铂的 CCRT 经常需要减少剂量和停止治疗，S-1 治疗对 CCRT 的依从性很好。
由于生理储备减少，尤其是在骨髓和肾功能方面，以及合并症和营养不良的患病率较高，老年食管癌患者通常会增加毒性作用的风险。尽管一些单臂回顾性研究报告了 CCRT 联合氟尿嘧啶和顺铂的毒性作用在老年患者中并不严重，这些回顾性研究的参与者是经过高度挑选的，他们中的大多数人接受了较低剂量的化疗或放疗。然而，对接受氟尿嘧啶和顺铂联合 CCRT 的老年食管癌患者（年龄 71-79 岁）和稍年轻（≤70 岁）的食管癌患者进行回顾性比较后发现，老年患者发生 3 级或更高的白细胞减少症的发生率更高。 70.0% 对 49.7%）、贫血（51.5% 对 17.9%）和血小板减少症（33.3% 对 18.6%）。一些研究报告称，在接受 CCRT 的老年患者中，高达 13% ~ 18% 的治疗相关死亡发生。因此，毒性较小的选择，例如单药 CCRT，可能更适合老年患者。S-1 在胃癌和非小细胞肺癌患者中显示出良好的毒性特征。在本研究中，两组中 3 级或更高级别的毒性反应均不常见（<10%的患者），除了白细胞减少症 (9.5% 对2.7%）。因此，结果表明，老年食管癌患者对于S-1联合的CCRT是可耐受的。
与静脉注射化疗相比，S-1 有几个优点，包括方便的口服给药，不需要使用皮质类固醇、止吐药和水合作用。在老年患者中使用这些药物可能会与其合并症相互作用，如糖尿病、高血压和心血管疾病，并增加药物相互作用的风险。
在先前针对非年龄选择的食管癌患者进行 CCRT 的研究中，CCRT 后进行了 2 个周期的巩固化疗。然而，在本研究中没有给予巩固化疗，因为它在老年患者中依从性差。此外，巩固化疗对老年食管癌患者的益处仍不清楚。
最近的一项随机 2 期试验表明，与单独放疗相比，同步放疗与埃克替尼（口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）可改善老年食管鳞癌患者的生存率（中位 OS，16.3 个月与 24.0 个月；P= 0. 008）并且与类似的 3 ~ 4 级毒性作用率相关（22.2% 对 26.6%）。然而，一些 3 期试验表明，在食管癌患者的 CCRT 中添加表皮生长因子受体抑制剂没有益处。例如，SCOPE1 试验将 258 例局部食管癌患者随机分配接受 CCRT 联合或不联合西妥昔单抗治疗，结果表明加入西妥昔单抗与较差的 OS 相关（中位 OS，22.1 个月 vs 25.4 个月；P =0 .04）和3 ~ 4 级非血液学毒性作用增加（79% 对 63%；P =0 .004）。因此，需要进一步研究以更好地确定表皮生长因子受体抑制联合放疗对食管癌患者的疗效。
在这项试验中，在老年食管癌患者中，CCRT 联合 S-1 相比单独放疗提供了显著的益处，具有可耐受的毒性作用和方便的口服给药。
Ji Y, Du X, Zhu W, et al. Efficacy of Concurrent Chemoradiotherapy With S-1 vs Radiotherapy Alone for Older Patients With Esophageal Cancer: A Multicenter Randomized Phase 3 Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2021.
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