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胆管癌FGFR2靶向新药Infigratinib研究的成熟数据出炉

2021年08月12日

编译：Linda

来源：肿瘤资讯

胆管癌发现晚，侵袭性强，化疗疗效差且治疗选择相当少。针对特异性靶点的靶向治疗成为业界寄予希望的疗法，比如针对FGFR靶点的抑制剂已有几款在美国获批，或处于研发中。Infigratinib就是一款在研的FGFR抑制剂，其临床研究先前已报道过中期结果。近期，Lancet Gastroenterology & Hepatology报道了Infigratinib研究的成熟数据。

研究背景

胆管癌发病率低，侵袭性强，早诊困难，发现时大多已进入局部晚期或发生转移。文献记载，转移性胆管癌患者从确诊后开始算起的中位总生存期（OS）仅11.7个月，转移性肝内胆管癌患者的5年OS率更是低到2%，预后非常差。

局部晚期或转移性胆管癌患者的一线标准治疗方案为吉西他滨联合顺铂的GC方案，二线选择包括氟尿嘧啶联合奥沙利铂的FOLFOX方案、基于吉西他滨的联合方案、或基于氟尿嘧啶的联合方案，但其实二线方案的循证证据都不足。

研究发现，FGFR基因的基因组变异可导致组成性的FGFR信号激活，驱动癌症的发生，包括胆管癌。已在10%~16%的肝内胆管癌患者中发现了FGFR2基因融合或重排。有小型研究证明，二线及二线以后的化疗对FGFR变异的肝内胆管癌疗效有限，而FGFR抑制剂在FGFR2融合的胆管癌患者的治疗中显示出前景。

Infigratinib是选择性的FGFR（包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3）的ATP竞争性抑制剂，在早期研究中显示出了单药对FGFR变异肿瘤的活性和可管理的安全性。本研究旨在评估Infigratinib在伴有FGFR2变异、先前接受过含吉西他滨治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者的抗肿瘤活性。

研究方法

这是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，包括美国、比利时、西班牙、德国、新加坡、中国台湾和泰国在内的18家中心参与。研究分为3个队列，本文报道的是队列1的结果。队列1的主要入组标准是：年龄≥18岁，组织或细胞学确诊的局部晚期或转移性胆管癌，伴有FGFR2融合或重排，既往至少接受过一个针对晚期或转移性胆管癌的含吉西他滨的方案治疗，ECOG PS评分0~1。先前接受过Infigratinib或其他FGFR抑制剂治疗的患者不能入组队列1。

治疗方案：Infigratinib 125 mg每日早餐前≥1h或早餐后≥2h口服，连服21天，28天为1个周期，直到疾病进展、不能耐受、撤回知情同意或死亡。

基线时行影像学肿瘤评估，然后每8周评估，直至胸、腹、盆腔CT或MRI判定疾病进展。FGFR2融合状态采用二代测序、荧光原位杂交（FISH）或定量RT-PCR（qRT-PCR）法测定，标本来自肿瘤组织。

主要研究终点为独立评审中心（BICR）按RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。主要研究终点和安全性分析在全分析集（所有接受了至少1剂Infigratinib治疗的患者）中进行。

高磷血症是使用Infigratinib和其他选择性 FGFR 抑制剂治疗的已知副作用。对于高磷酸盐血症（血清磷酸盐浓度 >5.5 mg/dL）的患者，推荐使用磷酸盐结合剂，例如口服司维拉姆（sevelamer），并保持低磷酸盐饮食。

眼部疾病也是使用Infigratinib和其他选择性 FGFR 抑制剂治疗的已知副作用，包括中枢性浆液性视网膜病变和视网膜色素上皮剥离。患者进行了视野检查，并在筛选访视时、治疗第 1 个周期的第 15 天、第 2 个和第 3 个周期的第 1 天、此后每 4 个月以及在研究治疗结束时进行光学相干断层扫描，以便及早发现无症状的中央浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮剥离。

研究结果

2014年6月23日~2020年3月31日，108例FGFR2融合或重排的患者入组队列1，接受了至少1剂Infigratinib治疗，构成全分析集。这108例患者中，88例（81%）FGFR2融合，20例（19%）FGFR2重排。BICC1是最多见的FGFR2融合伴侣（27例；25%）。

中位随访10.6个月后，BICR评估的ORR为23.1%（25/108），其中1例获得经确认的完全缓解（CR），24例获部分缓解（PR）。在二线患者中，BICR评估的ORR更是高达34.0%。100例进行过基线后靶病灶评估的患者中有88例（88%）经BICR评估肿瘤负荷降低。

中位至缓解时间为3.6个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月，疾病控制率（DCR）84.3%。

中位无进展生存期（PFS）7.3个月，中位总生存期（OS）12.2个月。

图片4.png 最常见的任何级别的治疗期间不良事件包括高磷血症（n=83）、口腔炎（n=59）、乏力（n=43）和秃头（n=41）。最常见的眼毒性为干眼（n=37）。18 例 (17%) 患者发生中央浆液性视网膜病变样和视网膜色素上皮剥离样事件，其中 10例 (9%) 为 1 级，7例 (6%) 为 2 级，1 例 (1%) 为3级。无治疗相关死亡。

研究结论

Infigratinib用于既往经治的FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，显示出有希望的临床活性。BICR评估的ORR 23.1%，其中二线治疗的ORR高达34.0%。中位DOR 5.0个月，中位PFS 7.3个月，中位OS 12.2个月。这一结果已超越了既往的二线化疗，ABC-06研究中，FOLFOX二线化疗的中位OS仅为6.2个月。且不良事件可逆、可管理，是FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者二线及以后治疗的潜在新选择。

参考文献

Javle M, Roychowdhury S, Kelley RK, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Aug 3:S2468-1253(21)00196-5. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00196-5. Epub ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly