首页 > 文章详情

JAMA Oncology丨二甲双胍联合同步放化疗能否改善Ⅲ期不可切除NSCLC的临床预后？

2021年08月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

降糖药物二甲双胍由于具有潜在的抑制肿瘤增殖作用，进而提高非小细胞肺癌（NSCLC）对细胞毒药物治疗的有效率，被认为有望在联合标准治疗的基础上改善NSCLC患者的临床预后。然而，近期在JAMA Oncology杂志上发表的一项NRG-LU001研究结果显示，二甲双胍联合同步放化疗并不能改善Ⅲ期不可切除NSCLC患者的临床预后。题为Forging a Path for Metformin Use in Inoperable Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer的特邀评论（Invited Commentary）对此又有怎样的观点？本篇文章将会为您详细解读相关研究结果。

背景

既往研究显示，降糖药物二甲双胍可以抑制肿瘤增殖而提高NSCLC对细胞毒药物治疗的反应。本研究旨在评估二甲双胍联合同步放化疗，并作为巩固治疗12个月，是否可以改善局部晚期NSCLC患者的预后。

方法

NRG-LU001是一项开放标签、Ⅱ期、随机对照临床研究，入组患者均为ⅢA~ⅢB期不可切除NSCLC患者，入组年限为2014年8月24日~2016年12月15日。入组病理类型包括腺癌、腺鳞癌、大细胞癌、鳞癌、非肺叶和非弥漫性支气管肺泡细胞癌或未另作特殊说明的NSCLC。所有患者均接受PET-CT和颅脑MRI检查。其他入组条件包括：3年内无肿瘤家族史；PS评分≤1；目前未确诊糖尿病。所有入组患者1:1随机接受60Gy放疗，联合紫杉醇（50mg/m²，每周）+卡铂（AUC，每周2次）同步放化疗。放疗期间卡铂AUC为2，放疗后AUC为6。放疗结束后28~42天，紫杉醇（200mg/m²）联合卡铂（AUC，6）q3w，共2个周期巩固化疗，或在同步放化疗和巩固治疗中在上述基础上联合二甲双胍2000mg/d（早晚各500mg，中午1000mg）治疗。分层分析根据患者不同PS评分、病理类型和分期进行。

结果

入组来自美国、加拿大和以色列79个临床研究中心的170例患者。其中，有3例患者因转移性乳腺癌、登记时缺乏可测量病灶和不符合基础影像学检查而排除在本研究之外。

在167例患者中，对照组和二甲双胍治疗组分别有81例和86例患者。两组患者在年龄、性别、种族、分期和病理类型等基线特征方面基本一致。入组患者的中位年龄为64岁，97例为男性，70例为女性。白人占82.0%（n=137），PS评分为0分和1分的患者分别有83（49.7%）和84（50.3%）例。鳞癌占43.7%（n=73）。ⅢA和ⅢB期患者分别占65.9%（n=110，3例患者因单独N2淋巴结转移而排除在外）和32.3%（n=54）。111（74.5%）例患者接受适形调强放疗（IMRT）放疗，139（93.3%）例患者放疗剂量为60Gy。

对照组和二甲双胍治疗组分别有75例（92.6%）和74例（86.0%）患者接受放疗，未接受放疗的患者多数在治疗一开始即放弃或拒绝治疗。中位随访27.7个月（范围0.03-47.21个月），对照组和二甲双胍治疗组患者的1年无进展生存（PFS）率分别为60.4%（95%CI，48.5%-70.4%）和51.3%（95%CI，39.8%-61.7%），风险比（HR）为1.15（95%CI，0.77-1.73，P=0.24）。疾病分期与患者PFS呈现负相关，分期越晚，PFS越差（HR=1.79，95%CI，1.19-2.69，P=0.005）。治疗方案（HR=1.20，95%CI，0.81-1.78，P=0.36）、病理类型（HR=1.24，95%CI，0.83-1.85，P=0.30）和PS（HR=0.70，95%CI，0.47-1.05，P=0.09）与PFS之间并无显著统计学差异。此外，两组患者在1年和2年局部复发率（Local Regional Recurrence，LRR）和远处转移率（Distant Metastasis，DM）方面并无明显统计学差异。

表1. 1年和2年预后分析结果

图1. 两组的PFS、OS、LRR以及DM结果

进一步分析显示，两组患者在总生存（OS）方面也无明显差异（HR=1.03，95%CI，0.64-1.68，P=0.89）。对照组和二甲双胍治疗组患者的1年OS率分别为80.2%（95%CI，69.3%-87.6%）和80.8%（95%CI，70.2%-87.9%）。在对照组中，90.9%（30/33）死亡与疾病相关，而这一数字在二甲双胍治疗组中为70.6%（24/34）。这种差别主要在于其他原因死亡病例（2/33,6.1% vs 4/34,11.8%）和不明原因死亡病例（1/33,3.0% vs 6/34,17.6%）数目增加所致。

就安全性而言，对照组和二甲双胍治疗组患者在≥3级不良事件（AE）方面并无明显差异，分别有51例（68.0%）和52例（65.8%）患者发生≥3级AE。本研究共有5例患者发生5级AE，其中，对照组有4例，二甲双胍组有1例。AE的发生与治疗之间没有潜在的相关性。对照组和二甲双胍治疗组分别有2例（2.7%）和1例（1.3%）患者发生3级或以上肺炎。

讨论与特邀评论

NRG-LU001临床研究显示，在中位27.7个月的随访时间内，对照组和二甲双胍治疗组患者的1年PFS率分别为60.4%和51.3%，1年OS率分别为80.2%和80.8%。在PACIFIC研究中，度伐利尤单抗治疗组的1年PFS率为55.9%，而在RTOG 0617研究中，60Gy放疗组患者1年PFS率仅为49.2%。本研究中OS率与RTOG 0617临床研究结果类似，对照组1年OS率要优于PACIFIC研究对照组（75.3%），而试验组1年OS率要劣于PACIFIC研究试验组（83.1%）。

在OCOG-ALMERA研究中，对于未确诊糖尿病的局部晚期NSCLC患者，采用二甲双胍（2000mg/d）联合同步放化疗，后续二甲双胍维持治疗12个月的治疗模式，未能改善局部晚期NSCLC患者的临床预后，该研究也被提前终止。总体上，96例患者中有54例参与随机分组，二甲双胍治疗组的1年PFS率和OS率分别为34.8%和47.4%，对照组则为63.0%和85.2%。二甲双胍治疗组相比对照组的毒性反应明显更高，分别有53.8%和25.0%的患者发生至少1例3级或以上AE。相比之下，在NRG-LU001临床研究中，对照组和二甲双胍治疗组患者在≥3级AE方面并无明显差异，分别有51例（68.0%）和52例（65.8%）患者发生≥3级AE。

先前发表的两项针对接受同步放化疗联合降糖治疗局部晚期NSCLC患者的回顾性研究表明结果并不一致，尽管两项研究的结果都是阴性的，但仍可以为未来临床试验的设计提供宝贵的信息。二甲双胍可能在特定NSCLC患者中发挥作用，诸如KRAS/LKB1突变肿瘤或氟脱氧葡萄糖代谢升高的肿瘤。未来的临床试验设计应包括对代谢参数的持续评估，包括有氧和无氧糖酵解以及生物标志物分析等。在免疫治疗时代，有大量研究在局部晚期NSCLC中探索免疫检查点抑制剂和同步放化疗，而二甲双胍对患者和肿瘤的免疫调节作用需要着重关注。在不可切除局部晚期NSCLC中加入二甲双胍具体会产生哪些免疫学现象有待于进一步研究证实，而二甲双胍对CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的影响尤为值得注意。未来，临床试验设计应旨在阐明二甲双胍对淋巴细胞群特征的潜在影响，包括增殖、细胞毒性和肿瘤浸润等。目前，有多项二甲双胍与免疫检查点抑制剂的相关临床试验正在进行中，期待后续研究的进一步证实。

参考文献

1. Skinner H, Hu C, Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jul 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.2318.

2. Eze C, Belka C, Manapov F. Forging a Path for Metformin Use in Inoperable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2021 Jul 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.2316.

3. Tsakiridis T, Pond GR, Wright J, et al. Metformin in Combination With Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 29, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2328

责任编辑：MJ
排版编辑：MJ