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【2021 ASCO解读】李丹妮：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性转移性胃/胃食管结合部癌：全球III期KEYNOTE-811研究中期分析

2021年08月09日

作者：李丹妮
医院：中国医科大学附属第一医院

李丹妮

理学博士

中国医科大学附属一院肿瘤内科主治医师/讲师

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会翻译小组成员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会辽宁分委会委员

北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会委员

主持国家自然科学基金青年项目一项,校课题一项

研究成果多次在JSMO、CSCO、CGCC等大会作壁报交流，获第十五届全国胃癌学术会议优秀壁报

首届全国高校（医学类）微课教学比赛“教学风采奖”

背景

HER2阳性转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌的一线标准治疗（Standard of care, SOC）为曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶与铂类。MSKCC的II期研究表明，抗HER-2联合化疗基础上加入帕博利珠单抗已显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性^[1]。基于此，KEYNOTE-811这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究在全球开展，旨在进一步评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效和安全性。

方法

该研究预计入组692名患者，以1:1的比例随机分配到帕博利珠单抗/安慰剂+曲妥珠单抗+SOC组。SOC包括5-Fu联合顺铂（FP）、卡帕他滨联合奥沙利铂（CAPOX）两种方案。根据PD-L1表达（CPS评分）、地理区域和化疗方案分层随机。帕博利珠单抗治疗持续到RECIST v1.1定义的疾病进展（由盲法独立中心审查（BICR）确定）、不可耐受的毒性或最长持续24个月。研究设置双终点，首要终点为BICR评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括BICR根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。

结果

截止到2020年6月17日，研究共入组264名患者。133名受试者被随机分配至帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+SOC组，131名受试者分配至安慰剂+SOC。两组基线特征均衡。与曲妥珠单抗联合化疗相比，接受帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的患者ORR显著改善（74.4% vs. 51.9%)。两组完全缓解率（CR）分别为11.3%与3.1%，疾病控制率（DCR）为96.2%与89.3%。PFS和OS数据尚未成熟。两组间不良反应发生率相似，未发现新的安全性事件。

结论

相比于曲妥珠单抗联合化疗，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性转移性G/GEJ癌，具有显著统计学意义的ORR获益，且安全性可控。帕博利珠单抗联合抗HER2和化疗为HER2阳性转移性G/GEJ癌提供了新的治疗选择。

研究解读

ToGA作为HER2阳性胃癌治疗领域的一项里程碑研究，奠定了曲妥珠单抗联合化疗的晚期一线治疗地位^[2]。随后，2019年ASCO公布的中国多中心真实世界研究—EVIDENCE，HER2阳性转移性胃癌经治/未经曲妥珠单抗治疗组的中位ORR和PFS分别为51.7%和18.4%、8.2个月和6.9个月，而中位OS则达到了22.3个月和17.2个月，再次确证了曲妥珠单抗对于我国HER2阳性胃癌患者不可撼动的治疗意义。然而，HER2阳性胃癌的治疗已达瓶颈，突破性的治疗方式亟待探索。

免疫治疗时代的春风，吹遍了肺癌、黑色素瘤的疆土，轻抚了MSI-H肠癌的领域，却未曾复苏满目疮痍、青黄不接的胃癌土地。2020年ESMO大会上Checkmate-649^[3]与ATTRACTION-4的携手亮相，让我们坚定了免疫治疗在晚期G/GEJ癌一线治疗尚有天地；2021年AACR公布的Checkmate-649中国亚组疗效数据，则更让我们欣喜若狂，“他山之石，可以攻玉”。那么，驱动基因明确的HER2阳性G/GEJ癌是否可能联合免疫治疗，乘胜追击，刷新晚期一线疗效记录？全球III期KEYNOTE-811研究的中期分析为我们揭开答案。

分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的ORR高达74.4%，较安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组提高了22.7%（11.2-33.7，p = 0.00006）。其中CR更是接近于对照组的4倍，达到11%（对照组3%）。这一数据与2020年ASCO发布的HER-2阳性晚期胃癌三药联合治疗的Ib/II期临床研究PANTHERA的数据（ORR 76.7%，CR 16.3%）一致，略低于MSKCC II期研究中联合治疗组ORR（90%），却已远超一线曲妥珠单抗联合治疗时代的数据，包括ToGA^[2]（47.3% vs.34.5）、EVIDENCE（51.7% vs.18.4%），HER2阳性G/GEJ癌免疫微环境的可调节性为免疫治疗与抗HER-2治疗的协同增效，提供了发挥作用的生物学基础^[4-6]。

同时，回顾胃癌一线免疫治疗取得阳性结果的两个研究，Checkmate 649 PD-L1 CPS≥5联合组、ATTRACTION-4的ITT联合组虽ORR显著获益（68% vs 48%；57.5% vs 47.8%），但程度略微逊色。通过筛选HER-2阳性G/GEJ这一人群，KEYNOTE-062虽折戟沉沙，KEYNOTE-811却锋芒毕露，除了KEYNOTE-811富集了较多PD-L1高表达人群（CPS≥1近90%）外，以上的临床数据均提示我们，以有效的生物标志物（如HER2）指导高度异质性胃癌的治疗，可能是打赢“胃癌阻击战”的必要武器。而抗HER-2、免疫治疗和传统化疗三种策略的联合在治疗转移性HER2阳性G/GEJ癌中体现的强大缩瘤能力，可能提示研究者们，该联合方案更适于围手术期的新辅助治疗。持续的退缩、适时的转化，一旦成功，临床获益即意味着增加治愈的机会。因此，这种联合治疗模式在更早期治疗的探索极具临床价值。

免疫联合抗HER2方案的疗效振奋人心，面对我国胃癌晚期患者占比高、预后极差的现状，我们更关注的依旧是方案是否“入乡随俗”，而非“水土不服”。从入组人群特征来看，KEYNOTE-811入组亚洲人群占30%，此外，近90%的患者PD-L1 CPS≥1，HER-2阳性患者以IHC 3+为主（82%），病理特征与我国胃癌患者相似。因此，该联合方案对于我国人群可适用性较强。目前，虽然尚未得到KEYNOTE-811的PFS和OS结果，但是基于优秀的ORR获益，以及HER2阳性G/GEJ癌在晚期一线的巨大治疗缺口，FDA于2021年5月加速审批通过了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为一线治疗局部晚期或转移性HER2阳性G/GEJ癌的适应症^[7]。那么，ORR是否可以转化为OS的历史疑问，可能依旧需要1-2年的等待，我们满怀信心拭目以待。但无论如何，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗都是HER-2阳性晚期G/GEJ癌非常重要的治疗选择，并且同样可考虑应用于我国患者。

免疫治疗之风已吹进晚期胃癌封锁的城门，突破了靶向治疗联合化疗的瓶颈。优化免疫联合治疗模式，探寻有效的生物标志物，则是我们未来的主要前行方向。路漫漫其修远兮，然道虽阻，行将至。

参考文献

[1] Y Y Janjigian, S B Maron, W K Chatila, et al. First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive oesophageal, gastric, or gastro-oesophageal junction cancer: an open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020. 21(6): 821-31.

[2] Y J Bang, E Van Cutsem, A Feyereislova, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 2010. 376(9742): 687-97.

[3] Y Y Janjigian, K Shitara, M Moehler, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398(10294): 27-40.

[4] R L Ferris, E M Jaffee, and S Ferrone. Tumor antigen-targeted, monoclonal antibody-based immunotherapy: clinical response, cellular immunity, and immunoescape. J Clin Oncol, 2010. 28(28): 4390-9.

[5] I Melero, D M Berman, M A Aznar, et al. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer, 2015. 15(8): 457-72.

[6] V Varadan, H Gilmore, K L Miskimen, et al. Immune Signatures Following Single Dose Trastuzumab Predict Pathologic Response to PreoperativeTrastuzumab and Chemotherapy in HER2-Positive Early Breast Cancer. Clin Cancer Res, 2016. 22(13): 3249-59.

[7] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-keytruda-pembrolizumab-combination-trastuzumab-fluoropyrimidine