重庆市医师学会耳鼻咽喉头颈外科学青委会副主任委员
重庆市医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会咽喉学组副组长
重庆医师协会甲状腺外科专委会委员
重庆中西医结合协会甲状腺疾病专委会委员
重庆市直属机关青联会委员
重庆中青年名医称号获得者
人民日报健康客户端首批入驻专家
2018年“诺贝尔生理学或医学奖”授予James P. Allison和本庶佑在抑制负性免疫调节治疗癌症方面的研究，从此开启了免疫疗法在肿瘤治疗领域的新时代。研究者们致力于如何挖掘和发挥免疫治疗的最优化价值，如何将其与现有的肿瘤治疗手段有效结合的相关研究，为临床治疗带来很多惊喜和值得探索的方向。2021年度美国临床肿瘤学会年会（ASCO）于2021年6月4日线上召开，这一场盛会无疑为众多肿瘤相关免疫治疗指引了方向。笔者针对头颈部肿瘤的新辅助免疫治疗进展的相关报道（摘要6006和摘要6008）进行以下解读。
先睹为快，单周期/双周期免疫助力新辅助头颈肿瘤治疗
头颈部鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）发病率在我国呈逐年缓慢上升趋势，超过六成的头颈部鳞癌患者在确诊时已处于中晚期（Ⅲ期或Ⅳ期），尽管多学科诊疗模式（Multi-disciplinary Treatment,MDT）已大范围的推广和应用，但局部晚期HNSCC的5年总生存期仍徘徊在50%左右。局部复发和远处转移风险最高达40-50%，是导致HNSCC患者的死亡率居高不下的主要原因。局部复发患者的3年生存率约52.6%，5年生存率仅24-50%。外科手术作为HNSCC的首选治疗方式，如何能扩大患者的手术指征，更好的保留器官功能成为外科医生探索的方向。
近年来免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors, ICIs）的突破性疗效在头颈恶性肿瘤治疗的领域中迅速崛起，著名的KEYNOTE-048研究推动了帕博利珠单抗（K药）获批一线治疗复发/转移性HNSCC；基于CheckMate-141研究，纳武利尤单抗（O药）在2019年9月也成为了中国首个且目前唯一获批用于复发/转移性 HNSCC的PD-1抑制剂。ICIs在治疗复发和转移头颈鳞癌中的成功也引起了众多学者对其新辅助治疗功效的兴趣，免疫治疗是否也适用于HNSCC的新辅助或者围手术期治疗方案，目前已开展了多项研究，但仍未有确凿的定论。在刚结束的2021年ASCO会议中也有两项相关研究亮相，分别是6006(Wise Draper研究，NCT02641093)-可切除的LA-HNSCC患者应用帕博利珠单抗治疗的病理缓解与肿瘤 PD-L1 表达和高DFS的相关性；6008（Uppaluri研究，NCT02296684）-在可切除的HPV阴性LA-HNSCC患者中使用2周期帕博利珠单抗辅助治疗以增强肿瘤病理应答。
Wise Draper研究（NCT02641093）
2018年在ASCO年会上公布了新辅助帕博利珠单抗和帕博利珠单抗联合放疗±顺铂的多中心II期试验的初步结果。在2021年研究者继续更新了该临床研究的最新进展和数据。该研究纳入T3-4和/或≥2个阳性淋巴结高危患者（不包括HPV+口咽癌）。治疗方案为术前1-3周接受单剂新辅助帕博利珠单抗治疗（200mg*1程）。手术时对患者进行风险分层，低危组患者术后接受放疗联合帕博利珠单抗辅助治疗，高危组患者术后每周接受顺铂，放疗联合帕博利珠单抗辅助治疗，评估帕博利珠单抗联合放疗或放化疗辅助治疗的安全性和无病生存期（DFS）。（见图1示）
在2018年入组的34例患者中，1例（3%）患者出现病理完全缓解，14例（34%）患者肿瘤分期出现降级，5例患者在接受帕博利珠单抗、放疗或放化疗治疗后出现疾病进展或复发，未发现免疫治疗相关的超进展。在安全性方面，3级不良事件各1例，分别是自身免疫性结肠炎、十二指肠出血、粘膜炎、恶心、呕吐和晕厥，无4级不良反应。
在更新的2021年入组的92例患者中，76例患者接受帕博利珠单抗辅助治疗并进行了DFS评估。中位随访24.4个月时，高危组1年的DFS为68%，中危组为97%，中危组达到研究终点：1年DFS 提升28%。在治疗效果评分（TE,Treatment Effect）方面，NPR 50%, PPR 30%, MPR 8%，与NPR患者相比，PPR/MPR患者的1年DFS显著改善(100%vs73%，p=0.013；HR=0.23)。在安全性方面，61%的患者发生了≥3级的不良事件，最常见的包括吞咽困难(15%)、中性粒细胞减少(15%)、淋巴细胞减少(10%)和粘膜炎(9%)。另外，PD-L1 CPS≥1与1年DFS无独立相关性，但与MPR/PPR高度相关(p = 0.0007)。PD-L1 CPS < 1、≥1和≥20患者的PPR/MPR分别为19%、42%和90%。
该项研究表明，1）帕博利珠单抗新辅助治疗在可切除的HNSCC的中危人群中相比历史数据显著改善了DFS，2）单次帕博利珠单抗新辅助治疗的病理缓解与更好的DFS和OS相关，3）病理缓解与免疫细胞的强浸润能力有关，特别是与PD-L1 CPS≥1 相关。由此可见，病理缓解是长期疾病控制的一个前景不错的替代指标。
图1 NCT02641093研究设计及主要实验结果
Uppaluri研究（NCT02296684）
2017年，ASCO年会上首次发布了一项有关帕博利珠单抗新辅助治疗可切除的III-IV期HPV-头颈癌的研究结果。该临床试验是首个应用新辅助免疫治疗头颈鳞癌的II期临床研究。同样在2021年研究者继续更新了该临床研究的最新进展和数据。该研究的不同之处在于巧妙的设计了两个队列研究。队列1的治疗方案为术前单次使用帕博利珠单抗，术后对具有高危特征的患者接受放疗和顺铂联合帕博利珠单抗辅助治疗，对无高危特征的患者接受标准辅助治疗。队列2的治疗方案与队列1的不同之处在于术前进行双周期博利珠单抗治疗。（见图2示）
在2017年的数据中，无手术延迟或意外不良事件，无超进展或假性进展的报道。14例患者随访超过12个月，无局部复发或远处转移。43%的患者在手术时达到病理治疗应答pTR-1和2（pTR-1：10-49%的肿瘤坏死和/或角质碎片引起的巨细胞/组织细胞反应，pTR-2：≥50%的肿瘤坏死和/或角质碎片引起的巨细胞/组织细胞反应。）29%(6/21例)的患者切除的肿瘤或淋巴结组织≥70%的面积达到病理治疗效果(TE)。
而在更新的2021年数据中可以看到，相比单周期新辅助治疗，双周期治疗可使pTR-2频率增加至原来的2倍（44% vs 22%）。说明通过增加治疗周期数和治疗间隔，可提高新辅助治疗的pTR率。在队列2纳入的29例患者中，所有患者均接受2个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，28例患者可进行主要终点评估，在50%（14/28）的患者中观察到了pTR，pTR-2的发生率为42.9%。高于单次帕博利珠单抗新辅助治疗的22.2% pTR-2。28.6%患者（8/28）出现临床降期，大部分患者未出现疾病进展或死亡。在药物安全性方面，患者耐受性良好，1例（3%）3级不良事件（皮疹），无4级不良事件。值得一提的是本研究所纳入的患者，92%（33/36)分期为IV期。
通过队列2的研究结果不难看出，1）双周期治疗并未出现手术的延期，及未预期的不良反应，2）相比单周期方案，双周期方案更加提高了pTR-2。当然，我们仍然需要进一步的研究来探索新辅助治疗的最佳给药方案和给药时长，以及继续探索pTR与临床结局的相关性。
图2 NCT02296684研究设计及主要实验结果
循序渐进，一文了解新辅助免疫治疗的发展历史
在初赛中我们就谈及了肿瘤的免疫表型。免疫表型（Phentype，P）是包括遗传因素，环境因素，遗传因素与环境因素的互动三个要素所最终呈现的结果。肿瘤的免疫治疗所产生的效应强度和时机是由包括肿瘤细胞本身、宿主和微环境所共同决定的。头颈部鳞癌是异质性很高的肿瘤，在头颈鳞癌的微环境中，同时存在多个层面的免疫调节作用，所以针对HNSCC的免疫治疗颇具挑战（见图3示）。
笔者认为，传统的新辅助治疗优势有二，一是短期外科目标，包括快速缩小肿瘤，缓解局部症状；达到肿瘤临床降低，是不可手术变为可手术；从而达到保留更多器官功能的目的。二是长期生存目标，包括降低术后的肿瘤复发率，延长患者无病生存期，最终提高总体生存期。免疫治疗作为头颈鳞癌的新辅助治疗方案，除了上述新辅助治疗的优势以外，免疫疗法可以早期激活患者的自身免疫功能，增强针对肿瘤抗原的全身免疫，消除微转移性肿瘤沉积物，尽可能避免其术后复发。此外，新辅助PD-1/L1抑制剂治疗可以直接针对原发肿瘤，并利用原发肿瘤中存在的高水平内源性肿瘤抗原增强 T 细胞活化，产生记忆性抗体，形成级联放大效果。与传统的TPF化疗相比，免疫治疗耐受性更好，可以作为铂类化疗的联合制剂。
图3 头颈鳞癌的多层面免疫调节
在今年的两项ASCO更新中，我们详细解读了帕博利珠单抗作为新辅助治疗的相关研究。作为在头颈鳞癌中广泛应用的纳武利尤单抗（O药），其在新辅助免疫治疗中同样表现不俗，这其中就包括了著名的Horton研究（NCT03021993）和CheckMate 358研究（NCT02488759）。另外两个同时纳入了复发患者和未治疗患者的IMCISION研究（NCT03003637）和CIAO研究（NCT03144778）。接下来我们就对以上几个研究进行简要回顾。
CheckMate 358研究（NCT02488759）
在2017年ESMO会议上首次公布了Checkmate 358针对头颈肿瘤队列研究的初步结果。该研究对纳武利尤单抗新辅助治疗可切除HPV+或HPV-头颈鳞癌患者的安全性和可行性进行了评估。研究共纳入29例≥T1和≥N1的患者，12名为HPV+，17名为HPV-。治疗方案为接受两周期纳武利尤单抗新辅助治疗。研究结果显示无治疗相关的不良事件导致手术延迟。23例患者参与了疗效评价中，有11例（48%）通过CT扫描观察到术前肿瘤缩小(5/10 HPV+和6/13 HPV-),3例肿瘤缩小≥40%，最大缩小为75%。在不良时间评价中，2例（16.7%）HPV+患者出现脂肪酶升高和舌痛，2例（11.8%）HPV-(脂肪酶升高)患者出现了3-4级治疗相关不良事件。我们可以继续期待该研究的病理相关数据。（见图4示）
图4 NCT02488759研究设计
Horton研究（NCT03021993）
Horton等人在2019年报道了使用纳武利尤单抗新辅助治疗口腔鳞癌患者(OCSCC) 的双阶段单臂II期临床试验的第一阶段结果，该研究纳入9名II-IVA期 OCSCC患者，治疗方案为每2周共3期3 mg/kg 纳武利尤单抗治疗，随后手术切除。第28-35天进行影像学评估。若疾病进展则在第36-42天接受手术切除。若影像学上稳定的疾病或反应良好，在第43±1天接受第4期纳武利尤单抗治疗，第50-56天进行手术切除。其研究主要终点为病理完全缓解（pCR）或病理部分缓解(pPR)。研究结果表明，客观缓解率（ORR）为44% (4/9)，其中对治疗有反应的4例患者均为pPR，无pCR，1例患者疾病稳定(SD)，其余4例出现进展。在平均10个月的随访中，3例复发，1例因复发死亡，其余6例无复发。无3级或4级不良事件。该研究表明临床缓解均与病理缓解相关，有治疗应答的患者在病理学检测中观察到淋巴细胞浸润增多，这一结论与Wise Draper研究（NCT02641093）相同。
CIAO研究（NCT03144778）
2019年ASCO年会上公布了度伐利尤单抗新辅助治疗口咽部癌的评估结果。纳入研究的29例II-IVA期口咽鳞状细胞癌患者被随机分成两组，分别接受度伐利尤单抗（I药）或受度伐利尤单抗联合tremelimumab的新辅助治疗。该研究对复发疾病和未接受治疗患者同样开放（口咽鳞癌原发灶的局部复发，复发时间至少在初始根治性治疗(手术或放疗+/化疗或西妥昔单抗)完成后6个月以上）。治疗方案为第1天和第29天接受度伐利尤单抗或度伐利尤单抗联合tremelimumab治疗，第52-72天进行手术，根据病理风险分层进行RT和CRT辅助治疗。研究结果表明，在中位数为10.5个月的随访过程中，无患者出现疾病复发。2例患者原发肿瘤出现pCR(每组各一例)。32%患者出现主要病理缓解(MPR)。两组患者客观缓解率均为43%，其中复发性疾病患者的缓解率为50%。值得注意的是，与度伐利尤单抗单药组相比，度伐利尤单抗联合tremelimumab组并未增加CD8+细胞密度（TIL）或应答反应。该研究结果说明了患者TIL基线值和PD-L1表达水平和ORR无相关性，但TIL在新辅助治疗后上升较多的患者更容易获得MPR。（见图5示）
图5 NCT03144778研究设计
IMCISION研究（NCT03003637）
2020年在 ESMO年会报道了一项免疫新辅助治疗可切除HNSCC的I/II期临床研究。与CIAO一样，该研究纳入了复发疾病及未接受治疗的患者。该研究中的Ⅳ期和复发性HNSCC患者的比例占2/3。纳入研究的32例HNSCC患者在术前接受纳武利尤单抗（第1和3周）联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（第1周）的双免疫联合治疗或纳武利尤单抗（第1和3周）单药免疫治疗，第4周行CT扫描评估，第5周进行手术。研究结果表明，在可评估的29例患者中， 9例（31%）患者达到 (接近)病理完全缓解（pCR），另有9例（31%）达到病理缓解（pR）。在随访14个月时，pCR患者的无复发生存率（RFS）达100%，明显好于pR患者。在不良事件中，总体3-4级irAE发生率为38%，标准手术未因irAE延迟。本研究纳入的患者均为非常晚期，能够得到31%的pCR，而且pCR患者都达到了无复发生存的研究结果是振奋人心的。（见图6示）
图6 NCT03003637研究设计
上述几项研究均为I期和II期临床试验，我们期待更多的III期临床试验来指导头颈鳞癌的新辅助免疫治疗，其中在研的验证性研究包括单免疫治疗的704例评估帕博利珠单抗作为新辅助和辅助治疗的III期研究（KN-689研究，NCT03765918）和双免疫治疗的276例评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗新辅助和辅助治疗的III期研究（IMSTAR-HN研究，NCT03700905）。免疫新辅助治疗应采用免疫单药、双免疫、免疫联合化疗、免疫联合放疗还是免疫联合抗血管药物，值得进一步探索。更多的III期临床试验有助于积累更多的循证医学证据，免疫新辅助治疗局部晚期可切除的头颈鳞癌将迎来更光明的前景，让我们期待有更多的临床研究结果公布。
立足展望，多学科诊疗模式坚不可摧
通过上述免疫治疗相关研究，我们不难发现免疫治疗有机会使分期非常晚期，一线治疗效果非常差的患者得到长期的生存，且这些病人一旦获益，生存时间相对会比较长。从2018年免疫治疗第一次迈入NCCN的大门，进入二线治疗，一线治疗，再到现在的“新辅助”治疗。免疫治疗的“前移”是大势所趋。新辅助免疫治疗的不断进步，也增进了外科医生和内科医生的探讨和合作。头颈肿瘤的治疗模式具有一定特殊性，多学科团队模式（MDT）在头颈部肿瘤诊治中具有重要地位，2021版CSCO指南也对MDT的推荐作了进一步细化。头颈部肿瘤多数位置特殊，解剖复杂，关系到能否根治性手术、术前是否需要新辅助治疗、术后辅助治疗方式和周期等等一系列问题，都需要多个学科来共同制定完成。随着免疫治疗在头颈肿瘤中的探索和研究不断深入，免疫治疗有望和手术、化疗、放疗等治疗方式“并驾齐驱”，成为头颈鳞癌的主要治疗手段。
当然，关于免疫治疗的疑问仍然很多，免疫治疗反应预测因子有哪些？免疫治疗的适合人群有哪些？更好的给药方式和给药时机?手术切除的时机选择？手术切除的范围选择？术后辅助治疗的选择？在此仍然要提醒临床医生，免疫治疗并非万能钥匙，免疫之路仍旧漫长而未知，需要我们一起努力去探寻。
苏公网安备32059002004080号
