8月2日，复旦大学附属肿医院胸外科陈海泉教授、李斌医生在美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）发布Correspondence（读者来信），对于食管癌最佳治疗模式提出了自己的见解，即局晚期食管癌应采用最佳手术治疗。
CROSS研究建立的新辅助放化疗+手术的标准治疗模式是否为食管癌最佳模式，在CROSS研究10年随访结果出炉之际，再度引发新一轮思辨热潮。
Correspondence内容简介
2012年CROSS研究（食管癌放化疗后手术）结果的发布使相较于单纯手术，新辅助放疗（cCRT）联合手术成为局晚期食管癌的标准治疗地位[1]。Eyck等[2]最近报道了CROSS研究的10年结果，接受新辅助放疗（nCRT）联合手术的患者的总生存（OS）获益至少达10年。但由于肿瘤的患病率和手术偏好不同，局晚期的食管癌的最佳治疗策略仍未达成共识。
首当其冲的主要问题是手术的价值。在CROSS研究的10年结果中，术式并未影响两组的生存率。另一项来自荷兰的研究比较了经纵膈食管切除术和经胸食管切除术在食管腺癌患者中的应用，研究显示，对于术后淋巴结阳性的患者，经胸入路扩大的食管切除术较经纵膈入路较小的食管切除术生存获益甚微[3]。此外，在复旦大学附属肿瘤医院食管鳞癌患者的研究中，与左胸入路上纵隔无淋巴结清扫的有限二野淋巴结清扫相比，经右胸入路根治性二野淋巴结清扫提高了患者生存率[4-5]。这些相互矛盾的结果可能表明，CROSS研究中经胸手术期间淋巴结清扫不充分。
在复旦大学附属肿瘤医院的比较入路扩大和较小范围的两野淋巴结清扫术的研究中，首次复发事件为局部的分别为7.5%和17.1%，首次复发为远处的分别为25.3%和17.1%[4]。由于沿双侧复发神经的淋巴结是最常见的转移淋巴结，根治性淋巴结切除术通过切除更多的淋巴结比范围小的两野淋巴结切除术有助于提高生存率。
在CROSS研究的10年生存报告中，nCRT后仅孤立的局部区域复发大大减少，而两组之间孤立的远处复发相似[2]。结果似乎与复旦大学附属肿瘤医院的研究相似。作者推测原因为术前进行了放化疗来弥补术中淋巴结清扫的不足。
另一方面，nCRT会导致远期死亡，因为术前放化疗组死于其他原因的患者更多[（28%）32/116][2]，而在复旦大学附属肿瘤医院研究中，仅7%(8/113)死于不相关原因[4]。随着近十年来手术技术的提高，食管切除术可以安全地完成根治性淋巴结清扫。由此可见，似乎可以通过根治性淋巴结清扫术替代放化疗，以提高长期生存率，而无放化疗的长期副作用。
总之，食管切除术联合根治性淋巴结清扫术仍然是局晚期食管癌多学科治疗中至关重要的部分，尤其是食管鳞状细胞癌。术中根治性淋巴结清扫通过减少局部和远处转移提高患者生存率，与术前放化疗一样但无长期副作用。在未来探索局晚期食管癌最佳治疗策略的试验中，应要求手术切除加扩大根治性淋巴结清扫术作为标准。
关于CROSS研究
2012年CROSS研究首次在《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道后，新辅助同步放化疗成为局晚期可切除食管/食管胃结合部癌的全球标准。关于何为最佳新辅助治疗模式的争论，其实一直都没有停止过。近期CROSS研究的10年随访结果公布，再度引发学界对食管癌治疗模式的热烈探讨。
CROSS研究10年随访结果[6]
2004年至2008年，来自24个国家（爱尔兰、英国、丹麦等）、366例患者参与随机，分配接受每周卡铂+紫杉醇（5周）联合同步放疗（41.4 Gy/23次，5天/周）序贯手术或单纯手术治疗。
中位随访时间为147个月。生存数据显示，接受新辅助放化疗的患者，OS更长（HR=0.70）。landmark分析显示，随访10年，新辅助放化疗组观察到持续的OS获益。新辅助放化疗组，10年OS绝对获益为13%（38% vs 25%）。
图1. 两组患者的OS
新辅助放化疗可以降低患者食管癌死亡风险（HR=0.60）。两组患者死于其他疾病的风险相当（HR=1.17）。复发风险评估显示，新辅助放化疗组单纯局部复发（HR=0.40）、局部和远处同时性复发的风险更低（HR=0.43）；而两组在单纯远处复发的风险相当（HR=0.76）。
图2. 新辅助放化疗序贯手术组（A）和单纯手术组（B）患者的累积复发风险
CROSS研究10年随访结果显示，新辅助放化疗可以给局晚期可切除食管癌或胃食管交界部肿瘤带来持久的生存获益。
小结
目前，局晚期食管癌有3种治疗模式，CROSS方案代表的新辅助+手术、围术期化疗+手术（MAGIC或FLOT4）治疗模式、手术+辅助化疗，来自爱尔兰的Neo-AEGIS研究[7]显示CROSS方案和MAGIC/FLOT模式相比，3年OS率具有非劣效性（56% vs 57%，HR=1.02)。确定何为局晚期食管癌最佳治疗模式，我们仍在路上，也期待有更多的中国数据来佐证何为最适合独具特色的中国食管癌的最佳治疗模式。
[1] van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84.
[2] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004.
[3] Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, Ten Kate FJ, Obertop H, Tilanus HW, van Lanschot JJ. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2007 Dec;246(6):992-1000; discussion 1000-1.
[4] Li B, Hu H, Zhang Y, Zhang J, et al. Extended Right Thoracic Approach Compared With Limited Left Thoracic Approach for Patients With Middle and Lower Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Three-year Survival of a Prospective, Randomized, Open-label Trial. Ann Surg. 2018 May;267(5):826-832.
[5] Li B, Hu H, Zhang Y, et al: Esophageal squamous cell carcinoma patients with positive lymph nodes benefit from extended radical lymphadenectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 157:1275-1283.e1, 2019.
[6] Ben M. E, Jan B. L, Maarten H, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. Journal of Clinical Oncology, published on 2021 April 23.
[7] John V. Reynolds, Shaun R et al. Neo-AEGIS (Neoadjuvant trial in Adenocarcinoma of the Esophagus and Esophago-Gastric Junction International Study): Preliminary results of phase III RCT of CROSS versus perioperative chemotherapy (Modified MAGIC or FLOT protocol). (NCT01726452). 2021 ASCO, abs 4004.
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