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Lung Cancer综述全面总结，九大靶点一网打尽，晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知多少？（下）

2021年08月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性的疾病，目前除了常见的EGFR突变和ALK融合，还发现ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET异常、EGFR少见突变、RET融合、HER2突变、KRAS G12C突变和NRG1融合具有致癌驱动性，并且研发了相应的新型靶向治疗药物。晚期NSCLC新型靶向治疗药物的快速发展令人鼓舞，为临床带来了许多治疗新选择。本篇综述将对现有数据进行全面总结。下篇带来HER2、KRAS G12C和NRG1的总结。

HER2阳性

ErbB或HER异常与多种肿瘤相关，HER2是NSCLC的新兴靶点。HER2阳性包括基因扩增、蛋白过表达和点突变。TKI耐药的NSCLC中，HER2突变和扩增的发生率分别约为2%~4%和13%。

3种抑制剂——泛HER-TKI、抗HER2单抗和抗HER2抗体偶联药物（ADC），对HER2阳性NSCLC开展探索。不可逆的泛HER-TKI包括奈拉替尼、达可替尼、阿法替尼、Poziotinib、Tarloxotinib和吡咯替尼，单药治疗最多具有适中的活性，在经治患者中的ORR达30%。抗HER2单抗曲妥珠单抗联合化疗或另一个抗HER2单抗帕妥珠单抗，也活性较低。

3种ADC药物——恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）和A166，分别开展探索。恩美曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体和微管抑制剂的偶联物，在Ⅱ期研究中，对经治的HER2扩增NSCLC表现出较小的活性，IHC2+和IHC3+患者的ORR分别为0%和20%。DS-8201是一种靶向HER2的抗体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的偶联物，在Ⅱ期DESTINY-Lung01研究中，对于经历多重治疗的患者，DS-8201治疗HER2过表达患者的ORR为24.5%，DoR为6个月，间质性肺疾病（ILD）发生率16.3%；DS-8201治疗HER2突变患者的ORR为61.9%，DoR未达到，ILD发生率11.9%。DS-8201获得治疗HER2突变NSCLC的FDA突破性疗法认定。A166是一种新型ADC药物，已在包括NSCLC在内的HER2阳性患者的Ⅰ期篮子试验中显示出初步活性。此外，正在开展的针对HER2阳性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ篮子试验还包括，可逆性HER-TKI Tucatinib联合曲妥珠单抗的研究、HER-TKI吡咯替尼对比多西他赛二线治疗的PYRAMID-1研究和阿法替尼联合紫杉醇治疗HER2/HER3阳性肿瘤的研究。

总体而言，对于HER2阳性NSCLC，泛HER-TKI吡咯替尼、Tucatinib和近期获得突破性疗法认定的抗HER2 ADC药物DS-8201前景广阔。

表1. HER2阳性研究汇总

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KRAS G12C突变

KRAS是RAS家族的一员，KRAS突变在NSCLC中的发生率约20%~30%，其中G12C突变最为常见，约占13%。

既往已评估多种靶向KRAS突变的方法，包括间接方法，比如靶向MEK和ERK下游通路抑制剂。不可逆的KRAS G12C选择性抑制剂首次成功的直接靶向KRAS，Adagrasib和Sotorasib分别在Ⅰ期KRYSTAL-1研究和Ⅱ期CodeBreak 100研究中治疗经治患者，获得45.1%和37.1%的ORR，CodeBreak 100研究取得6.8个月的无进展生存（PFS）。Sotorasib最常见的≥3级TRAE为ALT（6.3%）和AST（5.4%）升高，Adagrasib的唯一3/4级严重TRAE为低钠血症。

FDA授予Sotorasib治疗经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC突破性疗法认定，目前，Sotorasib和Adagrasib的Ⅲ期验证性试验正在开展。多种其他靶向KRAS G12C突变的抑制剂和相应联合策略也正在研究中。

表2. KRAS G12C突变研究汇总

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NRG1融合

NRG1是表皮生长因子受体HER3和HER4的一种配体。NRG1融合会导致HER3结合于NRG1的表皮生长因子样（EGF-like）结构域，激活下游信号通路。NSCLC中，NRG1融合的发生率约0.2%~0.8%，在所有浸润性粘液性肺腺癌中发生率约27%~31%。

已开展评估了多种抑制HER3信号通路异常的方法，包括在HRG过表达/扩增或NRG1重排患者中使用抗HER3抗体。HER2和HER3双特异性抗体Zenocutuzumab，以及HER3特异性抗体Seribantumab正在开展针对NRG1基因融合晚期实体瘤（包括NSCLC）的篮子试验。基于Zenocutuzumab在标准治疗后进展的NRG1基因融合阳性实体瘤患者中看到的肿瘤缩小，其获得FDA快速审评资格，由3个队列（其中1个为NSCLC队列）组成的Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究正在进行中。因此，抗HER3抗体仍在NRG1基因融合患者中探索，Zenocutuzumab带来希望。

表3. NRG1融合研究进展

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Lung Cancer综述全面总结，九大靶点一网打尽，晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知多少？（中）

总结

NSCLC是高度异质性的疾病，通常由特征明确的基因突变驱动。由于NSCLC分子生物学方面研究的快速发展，针对驱动基因突变晚期NSCLC的新型靶向治疗呈爆发性发展，带来了许多新的治疗选择。尽管不断变化的治疗格局仍存在固有的难题和挑战，但这些研究进展让我们向改善患者预后的终极目标更推进了一步。

参考文献

Barbara Melosky, Paul Wheatley-Price, Rosalyn A. Juergens, et al. The Rapidly Evolving Landscape of Novel Targeted Therapies in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer, 2021, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.06.002.

责任编辑：MJ
排版编辑：MJ