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ARROW研究：普拉替尼有效治疗RET融合阳性NSCLC且安全性可控

2021年07月30日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究在《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)发表，普拉替尼为RET融合阳性NSCLC带来精准治疗选择！

RET融合见于1～2%非小细胞肺癌（NSCLC），早期临床研究显示多重激酶抑制剂（MKIs），包括卡博替尼、凡德他尼、仑伐替尼，具有一定的抗RET活性，明确了RET融合的确是NSCLC可靶向的驱动因素，但MKIs治疗相关毒副反应率较高。普拉替尼（Pralsetinib, BLU-667）是口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性的靶向RET融合和突变，包括对MKIs耐药的RET V804突变，较其他酪氨酸激酶具有更高的治疗选择性。普拉替尼在包括颅内植入肿瘤模型在内的各种RET改变肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。

研究方法

ARROW是一项多队列、开放标签、Ⅰ/Ⅱ期研究，由13个国家总计71家中心共同完成。研究入组患者≥18岁，为局部进展期或转移性实体瘤，包括RET融合阳性NSCLC，ECOG 0～2（试验中对方案进行修正，2018年7月25日后入组患者为0～1）。Ⅱ期研究中，患者口服普拉替尼，400mg/日，直到疾病进展、不耐受、自行退出或由研究人员决定退出试验。Ⅱ期研究主要终点为盲化独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和安全性。此次文章发布的是中期分析数据，评估了RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况。ARROW研究目前仍在招募初治RET融合阳性NSCLC患者。

研究结果

2017年3月17日至2020年5月22日，共招募233例RET融合阳性NSCLC，既往接受过含铂化疗患者92例，初治患者29例，其中87例既往治疗患者和27例初治（不适合标准治疗）患者经中心判定具有可测量的基线病灶。

87例既往接受含铂化疗的患者中，ORR为61%（53/87），其中5例（6%）完全缓解，疾病控制率（DCR）为91%（79/87）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（15.2个月～不可评估）。9例基线时具有可评估脑转移病灶且至少进行一次反应评估的患者，颅内转移灶均有缩小，5例有颅内缓解，ORR为56%（5/9）。

27例初治患者中，ORR为70%（19/27），其中3例（11%）完全缓解，DCR为85%（23/27），中位DOR为9.0个月（6.3个月～不可评估）。

疗效数据

1627636978(1).png 对于92例既往接受含铂化疗的患者，中位随访时间为14.7个月时，中位无进展生存期（PFS）为17.1个月，中位随访时间为17.1个月时，中位总生存期（OS）尚未达到。在29例初治患者中，中位随访时间为11.6个月时，中位PFS为9.1个月，中位随访时间为13.6个月时，中位OS尚未达到。

既往接受含铂化疗和初治患者的PFS

安全性方面，在233例RET融合阳性NSCLC患者中，常见的≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（43例；18%）、高血压（26例；11%）和贫血（24例；10%），无治疗相关性死亡发生。

安全性数据

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讨论

ARROW研究显示，RET融合阳性NSCLC患者对普拉替尼耐受性良好，普拉替尼具有较好的治疗活性，包括颅内病灶也可获得缓解，既往接受含铂化疗治疗患者的ORR为61%，初治患者ORR为70%。

RET融合阳性NSCLC具有独特的临床特征，最初靶向治疗主要是使用已有的、具有抗RET活性的多重激酶抑制剂。Ⅱ期研究中，卡博替尼和仑伐替尼的缓解率只有16%～28%，凡德他尼两项独立研究中的缓解率分别为17%和47%。上述研究中的无进展生存期都很短，为4.5～7.3个月。此外，脱靶毒性导致53%～73%患者减量，8%～24%停药。一项回顾性多中心注册分析显示，真实世界中的53例RET融合阳性NSCLC患者接受多重激酶抑制剂治疗，其结果与前面提到的研究相似，缓解率18%～37%。由于多重激酶抑制剂的低活性和高毒性，进展期RET融合阳性NSCLC的治疗一直以含铂化疗为主。RET融合阳性NSCLC通常表现为低肿瘤突变负荷，回顾性研究显示其对免疫检查点抑制反应较差。

ARROW研究中，普拉替尼对进展期RET融合阳性NSCLC显示出快速持久的临床活性。既往含铂化疗患者的中位PFS为17.1个月，中位DOR尚未达到，但95%CI下限为15.2个月，证明了反应的持久性。与历史上的治疗结果相比，上述结果更好。

ARROW研究中，普拉替尼对未接受过标准治疗的患者显示了良好的治疗活性，该组患者基线具有一些不良预后因素：初治患者的中位年龄65岁，既往含铂治疗患者中59例（64%）小于65岁，中位年龄60岁；29例初治患者中12例（41%）有脑转移，高于预期发病率，与含铂化疗治疗后患者的发病率相同（41%）；初治患者13例（45%）正在或曾经吸烟；初治患者6例（21%）未能确定RET融合伴侣。所有可评估的初治患者均观察到肿瘤退缩，缓解率70%，与其他靶向治疗的缓解率相似，包括奥希替尼治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC（80%），阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC（83%），恩曲替尼（77%）和克唑替尼（72%）治疗ROS1融合阳性NSCLC。普拉替尼在初治患者中的高缓解率进一步证实了RET可作为治疗靶点。由于含铂双药化疗和免疫检查点抑制剂在未经选择人群中只有适度的治疗活性，因此根据ARROW研究结果，支持RET融合阳性NSCLC一线采用选择性RET抑制剂普拉替尼治疗。

RET融合阳性NSCLC发生中枢神经系统转移较常见，是不良预后因素。临床前研究显示，普拉替尼能穿过血脑屏障，对颅内肿瘤有治疗活性。这项研究中普拉替尼对RET融合阳性NSCLC的可测量脑转移病灶显示了治疗活性，包括颅内完全缓解。

RET融合阳性NSCLC患者对普拉替尼 400mg/日的耐受性良好，不良事件主要为1～2级，导致普拉替尼停药的治疗相关不良事件不常见，发生率6%。普拉替尼导致与VEGFR抑制相关的不良事件发生率较低，如高血压、蛋白尿和手足红肿。临床前酶学分析中，普拉替尼对RET的选择特异性是VEGFR2的90倍，对VEGFR2的较少抑制可能是普拉替尼更安全的原因。免疫检查点抑制剂联合化疗最显著的毒性是中性粒细胞减少和贫血，普拉替尼≥3级贫血和中性粒细胞减少发生率较低（<20%）。中性粒细胞减少多发生在治疗开始后的早期，可控，17%患者需要中断治疗，12%需要减少剂量，只有1例患者因中性粒细胞减少停止治疗。

尽管很难在不同研究间进行比较，但普拉替尼相关不良事件的总发生率与Selpercatinib相似，只是具体情况略有不同。Selpercatinib的RETEVMO研究中，4%患者发生≥3级QT间期延长，2%过敏，ARROW研究中未观察到普拉替尼具有这些作用。ARROW研究中，2%的RET融合阳性NSCLC患者发生≥3级肺炎，但在Selpercatinib的研究中很少见。Selpercatinib和普拉替尼的研究中，治疗相关高血压发生率相似。

总之，ARROW研究表明，进展期RET融合阳性NSCLC患者，无论是初治还是标准治疗失败（包括颅内转移），普拉替尼治疗都可产生具有临床意义的持久缓解，且安全性可控。这些结果不仅证实了普拉替尼对进展期RET融合阳性NSCLC的治疗活性，同时也强调了其他RET改变肿瘤进一步研究选择性RET抑制剂治疗的必要性，仍在进行的ARROW研究也在评估这些内容。

参考文献

Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study [J]. Lancet Oncol, 2021, 22（7）: 959～969. Doi：10.1016/S1470-2045(21)00247-3.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack