基于ORIENT-11和ORIENT-12研究的出色数据，中国国家药品监督管理局（NMPA）于今年2月和6月批准了信迪利单抗联合化疗（培美曲塞铂类，非鳞癌；吉西他滨铂类）一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（EGFR/ALK阴性）和鳞状非小细胞肺癌的适应证。信迪利单抗联合化疗为非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新的一线治疗选择。【肿瘤资讯】近期特别邀请到遵义医科大学附属医院陈成教授，带来精彩案例分享，信迪利单抗联合化疗快速起效，为晚期鳞状NSCLC患者带来切实获益。
遵义医科大学附属医院胸外科
医学博士，副主任医师
胸心外科住院医师规范化培训专科基地教学主任
九三学社遵义医科大学支设副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会委员
贵州省抗癌协会肿瘤外科专委会常务委员秘书
贵州省胸心外科及胸腔镜诊疗技术质量控制中心委员
贵州省医学会胸心血管外科分会委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会青年委员
世界内镜医师协会呼吸内镜协会理事
2020年获得贵州省“百名优秀医生”称号
2018年获中华医学会胸心外科分会全国胸外科青年医师竞技大赛三等奖
2018年曾获贵州省胸外科胸腔镜手术视频竞赛纵隔-食管组一等奖
信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC案例
病例主要特点：右上肺鳞癌（T4N3M1，ⅣA期）合并上腔静脉阻塞综合征患者，一线接受信迪利单抗联合化疗快速起效，1周期后疗效PR（部分缓解），上腔静脉阻塞综合征症状大部分消失，3周期治疗后肿瘤缩小接近90%，无进展生存期（PFS）超过7个月。
病史介绍
基本资料
患者男性，48岁，农民，因“右颈部肿大伴面部水肿20+天”于2020年11月9日至遵义医科大学附属医院就诊。查体：慢性病容，颈部弥漫性肿胀，淤血，双侧锁骨上淋巴结未触及肿大。患者无既往病史，有吸烟史20年，每天20支，否认肿瘤家族史和其他家族性遗传病史。
进一步完善相关检查，PET-CT（2020年11月20日）示：纵膈淋巴结增多、肿大并融合成团，伴代谢异常增高，双侧颈部淋巴结肿大，考虑转移性病变；右肺上叶近肺门处团块，双上肺肺炎，双肺肺气肿，双侧上颌窦炎；肝囊肿。CT（2020年11月20日）示：右肺上叶尖端肺Ca（肿瘤大小37.1mm*33.9mm），纵隔淋巴结转移，上腔静脉、双侧无名静脉受侵，疑侵犯胸段食管，双侧无名静脉内瘤栓。双肺上叶肺气肿。右肺上叶肺大泡。双肺少许微小结节、小结节、纤维化灶，随诊，双侧胸腔积液。
纤支镜病理报告（2020年11月17日）示：（右上叶尖段）非小细胞肺癌，考虑鳞癌。免疫组化报告：（右上叶尖段）鳞状细胞癌，免疫组化示肿瘤细胞：CK（+），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（+）；Syn（-），CD56（-）：Ki67（热点区80+）。
患者检查资料
综合病史，临床诊断为：1）右上肺鳞癌，T4N3M1，ⅣA期；2）上腔静脉阻塞综合征；3）双上肺肺炎；4）双肺肺气肿；5）肝囊肿。
治疗经过
患者为ⅣA期鳞状NSCLC，对于此类患者，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合铂类化疗被推荐为晚期NSCLC患者的最佳一线治疗方案[1]，而在晚期NSCLC的治疗上，国产PD-1抑制剂信迪利单抗与帕博利珠单抗相比，具有相似的疗效及更高的安全性和明显的经济优势[2]，故本例患者考虑选择以信迪利单抗为主的免疫治疗联合以铂类为主的化疗作为患者的一线治疗。
患者于2020年11月21日日开始给予信迪利单抗（200mg）+白蛋白紫杉醇（180mg）+卡铂（400mg），Q3W作为一线治疗。信迪利单抗联合化疗起效迅速，治疗1周期后复查胸部CT（2020年12月18日），肿瘤大小为35.7mm*24.8mm，与治疗前相比缩小30%，疗效评估为PR。同时患者自觉症状缓解。
治疗2周期后复查，肿瘤大小20.4mm*19.1mm，较治疗前缩小69%。治疗3周期后复查，肿瘤大小13.5mm*13.5mm，较治疗前缩小85.5%。治疗4周期后，复查CT（2021年3月4日）示：纵隔多枚肿大淋巴结，较大者位于上腔静脉后方、短径约12mm，较前相比末见明显变化。患者纵隔肿瘤难以找到，仅见有肿大的淋巴结，上腔静脉基本完全开放。
患者治疗期间的胸部CT资料
患者接受信迪利单抗联合化疗治疗4周期后，纵隔肿块缩小，因患者不耐受化疗，因此于2021年3月3日开始予以信迪利单抗（200mg，Q3W）单药维持治疗。末次随访时间为2021年6月20日，患者已接受6周期信迪利单抗维持治疗，维持治疗期间肺内病变未出现明显进展，纵隔淋巴结较前稍有增大，未观察到明显不良反应。目前患者疗效持续PR中，PFS超过7个月。
本案例中患者合并有上腔静脉阻塞综合征，存在着颈部弥漫性肿胀及淤血症状，考虑患者未出现声嘶、脑部供血不足所致的头昏、缺氧等急症，暂不考虑支架置入术治疗。患者的上腔静脉阻塞综合征是由于肿瘤及淋巴结压迫上腔静脉所致，综合患者的肺癌病情，我们本拟选择化疗的治疗方案，但既往研究发现化疗改善患者症状需要的时间较长（2～3周），考虑目前免疫治疗在肺癌中表现出了令人惊叹的疗效，我们选择了化疗联合免疫治疗的方案，期待在治疗患者肺癌的同时，也能够尽快改善患者的症状，同时不增加患者住院期间的费用。
综合病人病情及患者意见，我们选择了化疗联合免疫治疗的方案，经过一个疗程共3周时间的治疗，患者肿块缩小就有30%，侧枝循环形成，症状大部分消失，经过3个疗程的治疗，患者的肿瘤缩小接近90%，上下腔静脉较前开放增大，虽然患者治疗过程中出现了腹泻、恶心的2级不良反应事件，经对症处理后好转，无其他不适。
在4个疗程治疗后进行评估，从影像及患者自身情况，信迪利单抗+化疗治疗效果良好，患者腔静脉较前开放加大，侧枝循环形成，考虑化疗药物对患者自身组织损伤，我们停止化疗药物，病人后续的治疗改为免疫治疗即信迪利单抗维持治疗。
专家点评
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂改变了临床实践。目前在临床实践中，在一线治疗方案的制定上，需考虑患者PD-L1表达水平，若为高表达（PD-L1≥50%），可优先考虑PD-1/PD-L1单抗单药治疗，而无论患者PD-L1表达水平如何，免疫联合化疗有可作为一线治疗的标准。相比与免疫单药，免疫联合化疗能够进一步提高治疗的客观缓解率（ORR），扩大获益人群，同时化疗的加入，也能够弥补免疫治疗单药起效相对较慢的不足。
信迪利单抗是由信达生物和礼来制药共同研发的具有国际品质的PD-1抑制剂，目前已经获批联合化疗用于晚期NSCLC的一线治疗。信迪利单抗联合吉西他滨铂类一线治疗鳞状NSCLC的随机对照Ⅲ期ORIENT-12研究结果显示，相比单纯化疗，信迪利单抗联合化疗能够显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低超过46%（中位PFS：5.5 vs 4.9个月，HR=0.536，P＜0.00001）。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，但观察到信迪利单抗联合化疗具有OS的获益趋势（HR=0.567，P=0.01701）[3]。基于ORIENT-12研究的出色数据，今年6月份，NMPA批准信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
本案例中患者为ⅣA期鳞状NSCLC，同时合并上腔静脉阻塞综合征。上腔静脉阻塞综合征是晚期肺癌并发症的一种，当肺癌或其转移灶压迫上腔静脉，使其面积小于1.07 cm2时视为梗阻，统计发现大约有2%～4%左右的肺癌合并有上腔静脉阻塞综合征。上腔静脉阻塞综合征的治疗有多种方式，主要包括放疗、化疗和支架植入术等，支架置入术逐渐取代放疗，被认为是大多数上腔静脉阻塞综合征患者的一线治疗。但支架置入术存在着支架移位、脱落导致心脏梗阻的并发症，且需要长期抗凝，不适合那些预期寿命长的患者。对于上腔静脉阻塞综合征患者，化疗是那些对化学敏感的恶性肿瘤的一线疗法，但化疗副作用较大，病人不宜耐受，且需要2周以上时间症状才能缓解。
经综合考量，患者最终接受了信迪利单抗联合化疗这一非常合理的治疗方案，其治疗效果也非常惊艳。信迪利单抗联合化疗起效十分迅速，通过1周期（3周时间）治疗，患者肿瘤缩小30%，达到PR，同时侧支循环形成，上腔静脉阻塞综合征所致的症状大部分消失，3周期治疗后肿瘤缩小近90%，上下腔静脉较前开放增大。后续患者接受信迪利单抗维持治疗，截至末次随访，患者PFS已超过7个月。期待患者能够继续从信迪利单抗维持治疗中获益，并最终获得长期生存。
[1]Wang C, Qiao W, Jiang Y, et al. The landscape of immune checkpoint inhibitor plus chemotherapy versus immunotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Journal of cellular physiology [J]. 2020, 235(5):4913-27.
[2]Zhang L, Mai W, Jiang W, et al. Sintilimab: A Promising Anti-Tumor PD-1 Antibody [J]. Front Oncol, 2020, 10:594558.
[3]Zhou CC, Wu L, Fan Y, et al. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12) [J]. J Thorac Oncol, 2021, S1556-0864(21)02128-6.
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