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2021 ASCO秦叔逵教授：斯鲁利单抗首秀，带来泛瘤种MSI-H/dMMR人群治疗策略

2021年07月09日

来源：肿瘤资讯

2021年4月，上海复宏汉霖生物技术股份有限公司自主研制的创新型PD-1抑制剂斯鲁利单抗（HLX10）针对经标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）实体瘤适应证的上市注册申请（NDA），正式纳入了优先审评审批程序，有望成为首个国产治疗MSI-H实体瘤的抗PD-1单抗。研究数据在近期召开的2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布。该研究由秦叔逵教授、李进教授作为首席研究者（Leading PI）牵头开展。

2021 ASCO会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到著名肿瘤专家——中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长、南京金陵医院的秦叔逵教授，与我们分享了斯鲁利单抗的关键研究数据以及MSI-H/dMMR肿瘤的治疗进展及未来的探索方向。

秦叔逵

教授、主任医师、博士生导师

南京金陵医院肿瘤中心主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊治和研究。
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任副监事长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员等
多年来，在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，其中SCI论文180多篇，包括NEJM, Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著110部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴。

秦教授，热烈祝贺您在近期召开的ASCO大会上，发表了一项斯鲁利单抗的最新研究数据！能否给我们简单地介绍一下？

秦叔逵教授：好的，谢谢！我们报告的是一项斯鲁利单抗的关键Ⅱ期研究，用于标准治疗失败、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型或错配修复缺陷型实体瘤患者，即旨在评价斯鲁利单抗疗效、安全性及耐受性的单臂、开放、多中心的注册Ⅱ期临床试验。该研究共入组108例患者，其中68例经中心实验室和研究中心确认为MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。在主要疗效分析人群中，经独立影像评估委员会（lRRC）评估的客观缓解率（ORR）为38.2%，12个月OS率达到81.2%，12个月PFS率达到61.9%，而且整体irAEs发生率为48.1%，其中3-4级irAEs发生率仅为9.3%。因此表明斯鲁利单抗在标准治疗失败的MSI-H/dMMR实体瘤患者中具有显著的抗肿瘤活性和较好的安全性。

MSI-H/dMMR是当前临床肿瘤治疗中的一个热点话题，尤其是近年的研究发现其可以作为免疫治疗的预测生物标志物，您可以简单介绍一下MSI-H /dMMR吗？

秦叔逵教授：人体内基因组有很多短串联重复序列区域，这些重复 DNA 区域被称为“微卫星”，在复制过程中易于出现错配错误，而错配修复（MMR）系统可以识别这些错配错误并进行修复。

当错配修复系统出现异常时，可引起错配修复缺陷（dMMR），不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成微卫星不稳定（MSI-H），就有可能引起肿瘤相关基因异常，从而诱导癌症的发生、发展。

MSI-H在不同瘤种的发生率存在较大差异，在结直肠癌中最为常见，此外，也见于子宫内膜癌，胃癌等其他肿瘤。近年来临床研究提示，相当一部分的MSI-H/dMMR 表型晚期实体瘤对于免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）治疗具有显著疗效，因此，MSI-H/dMMR是目前该类药物疗效预测较为成功的泛瘤种标志物。

斯鲁利单抗在治疗MSI-H/dMMR实体瘤上具有哪些独特的优势？

秦叔逵教授：无论是有效性数据还是安全性数据，斯鲁利单抗都有多个亮点。关键研究中斯鲁利单抗的ORR高达38.2%，参考国外同类研究, 帕博利珠单抗在KEYNOTE-158和KEYNOTE-164两项研究中ORR分别为34.3%和33%以及纳武利尤单抗在CheckMate142 研究中ORR为31.1%，斯鲁利单抗的客观缓解率数据是非常优秀的。尽管不同研究中的患者人群的构成存在差异，但斯鲁利单抗的有效性数据，已经可以证实其在该类型实体瘤患者中有确切的抗肿瘤效果。

除了ORR，斯鲁利单抗在安全性上也有良好的表现，其免疫相关的急性反应的发生率较低，整体irAEs发生率为48.1%，其中3~4级irAEs发生率仅为9.3%。因此，综合有效性与安全性数据，整体来看，斯鲁利单抗是一个非常有前景的免疫治疗药物。

未来，您对斯鲁利单抗在MSI-H/dMMR实体瘤治疗领域的表现还有怎样的期待？

秦叔逵教授：目前免疫治疗正在向前线移动、提倡合理的联合疗法，业已成为肿瘤学领域的热门话题。

2017 年，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准帕博利珠单抗治疗成人和儿童不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤二线治疗，其后，又批准纳武利尤单抗用于治疗12岁及以上人员应用氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的dMMR/MSI-H mCRC患者。

2020年6月，基于KEYNOTE-177研究数据，美国FDA又批准帕博利珠单抗单药用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者的一线治疗。除了在MSI-H/dMMR晚期肿瘤中的确切获益，PD-1/PD-L1单抗在早期结直肠癌患者的新辅助治疗中也具有较好的疗效。比如荷兰的NICHE研究中，20例早期疾病阶段的dMMR CRC患者接受了新辅助免疫治疗4周，病理缓解率（pRR）高达100%，其中病理学完全缓解（pCR）的患者占60%。

另外，基于KEYNOTE-158、KEYNOTE-062等系列研究的分析表明，PD-1/PD-L1抑制剂单抗可以使MSI-H/dMMR型子宫内膜癌和胃癌等患者获益，其治疗价值也逐渐得到广泛认可。由此可见， MSI-H/dMMR实体瘤患者从后线到一线，从晚期到可切除患者，都可以从PD-1/PD-L1单抗治疗中显著获益。

虽然，PD-1/PD-L1单抗单药治疗可以获得40%左右的ORR，但是仍然有一半以上的患者对于免疫治疗没有应答或疗效不理想，所以进一步提高治疗应答率是下一步研究的方向。比如，免疫检查点抑制剂联合化疗或者抗血管生成类靶向药物，能否进一步提高应答率，也值得探索。未来，随着免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR实体瘤患者中循证医学证据和临床实践经验的不断积累，这些患者将拥有更多更好的治疗机会。

复宏汉霖的PD-1抑制剂斯鲁利单抗，不仅在临床前实验和早期临床研究中已经展现出优异的抗肿瘤活性：PK、PD数据、良好的安全性和耐受性，其单药治疗MSI-H/dMMR实体瘤的Ⅱ期关键临床研究也达到预期的主要研究终点，可喜可贺！期待斯鲁利单抗在其他临床研究和实践应用中能够展现优异的疗效及安全性，使更多的肿瘤患者明显获益。

责任编辑：Yoly
排版编辑：Han

2021年07月12日

王冬梅

岳池县中医医院 | 肿瘤科

肿瘤新进来，谢谢分享

2021年07月12日

宋茜

启东市中医院 | 药剂科

感谢分享值得学习

2021年07月12日

宋茜

启东市中医院 | 药剂科

感谢分享值得学习