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【2021 ASCO儿童肿瘤】王娟医生点评：卡博替尼在复发难治骨肉瘤患者中表现活跃，或提供治疗新选择，值得进一步探索。

2021年07月05日

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上作出口头报告。卡博替尼在特定的儿童实体肿瘤中活性如何？【肿瘤资讯】特邀王娟医生对卡博替尼用于儿童和年轻成人难治性肉瘤、肾母细胞瘤和罕见肿瘤的II期临床试验结果进行点评。

摘要号10010

Phase 2 trial of cabozantinib in children and young adults with refractory sarcomas， Wilms tumor，and rare tumors： Children’s Oncology Group Study（ADVL1622）.

卡博替尼用于儿童和年轻成人难治性肉瘤、肾母细胞瘤和罕见肿瘤的II期临床试验：儿童肿瘤协作组（ADVL1622）

研究背景

卡博替尼（Cabozantinib）是多种受体酪氨酸激酶（RTK）的抑制剂，包括MET、VEGFR2、RET和AXL。临床前研究和临床数据支持这些RTK作为潜在的治疗靶点；而卡博替尼的安全性、耐受性和治疗反应也在COG 1期临床研究中得到了证实。此次开展的多中心开放标记的II期临床研究，旨在进一步确定卡博替尼在特定的儿童实体肿瘤中的活性。

研究方法

合格受试者为年龄2-30岁，经筛选（根据RECISTv.1.1）被确定为复发或难治性肿瘤的患者。

试验采用Simon二阶段设计中的minimax方案（即最小化最大样本量），将入组患者纳入6个组别：骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）、尤文氏肉瘤（Ewing sarcoma，EWS）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤（non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma，NRSTS）、Wilms肿瘤（WT）和罕见肿瘤（非统计学层次，包括特定组织学或分子特征的肿瘤）。

卡博替尼以40mg /m²/天的剂量连续给药（28天为一个周期）。对于骨肉瘤组的患者，主要的评估结果是根据客观缓解率（ORR，完全缓解[CR] + 部分缓解[PR]）或疾病控制成功（定义为至少疾病稳定[SD]达到4个月）来确定的。在所有其他组别的受试者中，主要终点为ORR。对小于19岁的患者，还进行了药代动力学研究。

研究结果

2017年5月至2020年10月，共有109名患者入选该研究（105名符合入组标准，104名对治疗的反应和毒性可评估）。入组患者的中位年龄15.8岁（年龄范围：5.6~27.1岁）；其中有55名受试者是男性。

在骨肉瘤组，34% （n=10/29）的患者经中心复查证实达到疾病控制时间≥4个月（2例PR， 8例SD），超过了设计方案定义的卡博替尼在骨肉瘤中的活性标准。中位治疗时间为3个周期（时间范围：1~28+）。EWS、RMS、NRSTS和WT组（各13例可评估患者）均未观察到PR或CR。

在罕见肿瘤组（n = 23），4例肾细胞癌患者中有1例出现PR，1例 RET融合阳性的乳头状甲状腺癌患者也达到PR，1例甲状腺髓样癌患者出现了延迟的PR。EWS， NRSTS， WT 组分别有2例、5例、3例患者SD≥6个周期，还有1例肝细胞癌患者SD≥6个周期。到数据截止日期（2020年12月31日）为止，共进行了430个治疗周期，有两名患者仍在继续接受治疗。

首轮治疗周期和后续治疗周期的剂量限制毒性（DLT）分别出现在20例（19%）和39例（38%）患者中。常见的DLT为肝酶、胆红素和脂肪酶的升高，以及低钠血症、体重减轻、厌食、恶心、呕吐、伤口开裂、手足综合征（palmar-plantar erythrodysesthesia，PPE）和气胸等。

用药第1天的药代动力学（均值±标准差，n = 16）显示，最大血药浓度为556±376 ng/ml，半衰期为106±102小时，曲线下面积（AUC_0-24h）为8093±4368 ng×h/ ml。

研究结论

卡博替尼在复发的难治性骨肉瘤患者中表现活跃，值得进一步研究。在一些特定的癌种中也发现了达到部分缓解的病例，后续可以展开相关探索。

参考文献

Srivandana Akshintala， Brigitte C. Widemann， Donald A. Barkauskas， David Hall， Joel M. Reid， Stephan D. Voss， AeRang Kim， Elizabeth Fox， Brenda Weigel； Pediatric Oncology Branch， Center for Cancer Research， National Cancer Institute. Phase 2 trial of cabozantinib in children and young adults with refractory sarcomas， Wilms tumor， and rare tumors： Children’s Oncology Group Study （ADVL1622）. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10010

专家点评

王娟

医学硕士、主治医师

中山大学儿童肿瘤科
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会青年委员
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员

目前，儿童和年轻成人复发难治性肉瘤的治疗仍然是一个挑战，生存率低，预后差。复发难治性肉瘤的治疗策略主要包括细胞毒性化疗、酪氨酸激酶和 mTOR 抑制剂和其他靶向药以及免疫治疗，尽管其中一些药物可能维持疾病控制，但大多数治疗疗效有限，需寻求新的有效治疗方法。卡博替尼是一种多靶点分子靶向药物，在多个通路中均可发挥作用，目前临床上主要批准用于治疗甲状腺髓样癌和晚期肾癌。临床研究显示卡博替尼在成人肺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、白血病、膀胱癌均有显著疗效。2020年Antoine Italiano等报告了卡博替尼治疗晚期尤文肉瘤和骨肉瘤的2期临床试验（CABONE 研究）结果，39例尤文氏肉瘤患者和42例骨肉瘤患者可评估疗效，尤文肉瘤患者6个月的客观反应率为26%，骨肉瘤患者6个月的客观反应率为12%，33%的骨肉瘤患者疾病控制时间≥6个月，均达到了研究终点。CABONE研究结果显示卡博替尼在晚期尤文肉瘤和骨肉瘤中显示出不错的抗肿瘤活性。本次ASCO研究除了纳入骨肉瘤和尤文氏肉瘤，还纳入了横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤、肾母细胞瘤和罕见肿瘤，研究结果显示34%的骨肉瘤患者疾病控制时间≥4个月，与CABONE 研究结果类似，显示了卡博替尼在复发难治骨肉瘤患者中的应用前景，为复发难治骨肉瘤患者提供了一种新的治疗选择，值得进一步研究。该研究中，卡博替尼在13例尤文氏肉瘤患者中均未观察到客观反应，而CABONE 研究中显示，卡博替尼在尤文氏肉瘤的客观反应率为26%，可能与本次研究入组尤文氏肉瘤患者例数少有关，值得扩大样本量进一步研究。本研究也入组了罕见肿瘤，其中4例肾细胞癌患者中有1例患者获得PR，1例肝细胞癌患者肿瘤稳定持续超过6个周期。虽然肾细胞癌和肝细胞癌在儿童肿瘤患者中发病率低，但该研究为儿童肾细胞癌和肝细胞癌的治疗提供了一种新的选择。

卡博替尼联合免疫治疗（纳武利尤单抗）已用于晚期肾细胞癌的一线治疗，目前正在开展多项卡博替尼联合免疫治疗或联合其他靶向药在成人恶性肿瘤中的临床研究。卡博替尼与其他药物联合能否进一步提高儿童和年轻成人复发难治肉瘤的疗效，值得探索和尝试。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠