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【2021 ASCO解读】阙旖：初步结果表明纳武利尤单抗用于儿童高突变肿瘤患者获得显著临床获益（10011）

2021年06月30日

作者：阙旖

医院：中山大学肿瘤医院

阙旖

住院医师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科住院医师，临床博士后。国家奖学金获得者。主要的研究方向是儿童肿瘤、软组织肉瘤免疫治疗及靶向治疗，以第一作者或共同第一作者在Journal for immunotherapy of cancer、 Cancer biology& medicine、BMC cancer 等国际权威杂志上共发表SCI论文共9篇，累计被引用超过100次。主持国家自然科学基金青年基金1项，参与国家自然科学基金3项。

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2021年6月4日至8日在线上召开。多项儿童肿瘤相关研究也公布了试验结果，并将在大会上做出口头报告。免疫检查点抑制剂在儿童高突变肿瘤患者中疗效如何？【肿瘤资讯】特邀请阙旖博士对纳武利尤单抗用于儿童高突变肿瘤患者的初步研究结果进行点评。

摘要号10011

Pilot study of nivolumab in pediatric patients with hypermutant cancers.

纳武利尤单抗用于儿童高突变肿瘤患者的初步研究

研究背景

既往数据显示，免疫检查点抑制剂在非选择性儿科实体肿瘤中的治疗效果令人失望。研究人员假设，存在肿瘤突变负荷（TMB）较高和/或复制修复缺陷（RRD）增加特征的儿童肿瘤，可能是免疫检查点抑制剂治疗的唯一易感因素。纳武利尤单抗是已经获批、在成人肿瘤免疫治疗中已被确证疗效、靶向PD-1的免疫检查点抑制剂，为明确儿科肿瘤对免疫检查点抑制剂的易感因素，该研究就纳武利尤单抗用于儿童高突变肿瘤患者开展了初步的探索。

研究方法

OZM-075研究是一项针对1~25岁复发/难治性肿瘤（包括中枢神经系统肿瘤）患者的多中心预备试验（pilot study）。入组患者需符合：肿瘤显示为RRD（根据免疫组化显示相关RR蛋白表达缺失）；或通过基因组DNA测序确定TMB升高（> 5mut/ Mb）升高；有可测量或可评估的疾病。患者入组过程自2017年5月开始，2020年11月完成。

入组患者接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗，每2周固定剂量3mg/kg。主要终点是基于iRECIST或iRANO的疾病可评估患者的客观缓解率（ORR）。采集受试者的肿瘤组织和一系列血液样本，以用于分析相关生物标志物，评估患者对治疗的反应和测试生存水平。

研究结果

截至2021年1月26日，接受纳武利尤单抗治疗的9~18岁患者中，有为6例男性，5例为女性；其中胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）5例，间变性星形细胞瘤（astrocytoma，AA）2例，神经母细胞瘤2例，结直肠腺癌1例，肾上腺皮质癌1例。3例患者的TMB为5~10mut/Mb， 5例患者的TMB > 10mut/Mb（范围：14~837，中位值64）；另有3例患者是基于RRD情况入组。治疗时间范围为0~21个月，有2名患者继续接受治疗。

总体的最佳反应包括：2例患者（均为胶质母细胞瘤）达到部分缓解（PR），1例结直肠腺癌患者达到病理水平的完全缓解（CR）。值得注意的是，其中1例PR患者在影像学上显示了进展的早期证据，并最终选择停用纳武利尤单抗治疗；且在没有进一步治疗的情况下，7个月后的影像学显示仍为PR。另外5名患者的最佳反应表现为病情稳定，其中有3名患者病情稳定持续超过5个月。中位总生存（OS）未达到。在7例GBM/AA复发患者中，5例在接受纳武利尤单抗治疗后存活超过12个月，包括4例确诊为TMB > 10mut/Mb的患者。

研究结论

这项初步研究提示，纳武利尤单抗用于以上儿童肿瘤人群能够获得显著的临床获益，尤其是对于中位生存期通常仅有6个月的GBM/AA复发患者。这些数据对比了既往研究获得的儿科数据，表明在RRD和高突变的背景下，免疫检查点抑制剂治疗可能为这些儿科肿瘤患者带来不错的长期反应和生存改善。该研究的其他相关生物标志物的分析正在进行中。

参考文献

Daniel A. Morgenstern， Natalie Bucheimer Collins， Rebecca Deyell， Rina Dvir， Melissa Edwards， Cecile Faure-Conter， Timothy E. Hassall， Lauren Sambira， Emily L. Taylor， Uri Tabori， Eric Bouffet. Pilot study of nivolumab in pediatric patients with hypermutant cancers. ASCO PEDIATRIC ONCOLOGY 10011

专家点评

PD-1抗体在成人肿瘤的研究中取得了显著的进展。PD-1抗体上市以来，能否在儿童肿瘤患者中使用就一直是一个值得关注的问题。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期复发及难治儿童肿瘤患者中目前仅各发表了一项临床研究结果（KEYNOTE-051和ADVL1412）。其中，ADVL1412试验结果表明复发或难治性非中枢神经系统实体瘤或淋巴瘤的儿童肿瘤患者能从纳武利尤单抗单药中获益。然而，绝大多数病理类型的儿童实体瘤未能从单用PD-1抗体的免疫治疗中取得临床获益。因为大多数儿童肿瘤以肿瘤突变负荷（TMB）低以及PD-L1表达水平低为特征，通俗地说就是“冷肿瘤”。

本项研究纳入了存在肿瘤突变负荷（TMB）较高和/或复制修复缺陷（RRD）增加特征的儿童肿瘤，并假设可能是免疫检查点抑制剂治疗的唯一易感因素。该研究为明确儿科肿瘤对免疫检查点抑制剂的易感因素提供初步的线索。研究主要纳入了实体肿瘤，包括了胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、神经母细胞瘤、结直肠腺癌和肾上腺皮质癌。从研究结果来看，在RRD和高突变的肿瘤背景下，纳武利尤单抗用于以上儿童肿瘤人群能够获得显著的临床获益，尤其是对于中位生存期通常仅有6个月的GBM/AA复发患者。这为今后免疫检查点抑制剂应用与儿科肿瘤目标病人的选择问题上打开了新的大门。

除了本项研究以外，一些dMMR/MSI-H的中枢神经肿瘤，因为错配修复发生缺陷也能导致其具有较强免疫原性，对PD-1抗体敏感。因此，目前已有正在开展的研究评估PD-1抗体在高频微卫星不稳定性(MSI-H)和双等位基因错配修复缺陷(bMMRD) 的儿童肿瘤中的有效性及安全性(NCT02992964、NCT02332668和NCT02359565)。我们期待尽快看到PD-1抗体在这些儿童肿瘤中的数据。

责任编辑：肿瘤资讯-Amy
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠