pIIIA-N2非小细胞肺癌根治性切除术后辅助化疗后放疗价值的三期随机研究（PORT-C研究）
【通讯作者】赫捷院士/王绿化教授
【编译】门玉
【审校】惠周光
中国医学科学院肿瘤医院
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士/王绿化教授共同通讯作者，惠周光/门玉/胡晨共同第一作者在JAMA Oncology（IF=24.80）在线发表了 “Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non–Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy，The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial”研究结果，现编译整理如下：
【背景】
1998年荟萃分析结果显示，术后放疗（PORT）与非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存呈负相关。这主要与非选择性患者（包括了pI-II或pN0-1）局部复发风险低、缺乏全身治疗而导致远处转移（DM）率高、放疗技术落后而致毒性反应大有关。随着现代放疗技术的飞速进步以及进一步关注于分期为pN2的NSCLC患者，越来越多的证据表明PORT可提高生存率。然而，采用现代放疗技术的PORT在pIIIA-N2 NSCLC，尤其是在接受了术后辅助化疗的患者中的作用仍然存在争议。目前主要有3项针对三期随机临床研究（RCT）（北美的CALGB 9734研究、欧洲的LungART研究、和中国的PORT-C研究）。CALGB 9734研究于1998年启动，由于入组缓慢于2000年关闭；LungART研究于2007年启动，2018年完成入组。来自中国医学科学院肿瘤医院的PORT-C研究于2009年至2017年期间进行，是一项单中心的RCT研究，旨在评估术后三维适形放疗（3D -CRT）/调强放疗（IMRT） 用于pIIIA-N2NSCLC患者根治性切除术后辅助化疗后的价值，这也是第一个完成患者入组并公布其研究结果的研究。
【方法】
1. 研究设计：
这是一项单中心前瞻性随机对照研究。
2. 入组pIIIA-N2 NSCLC接受了根治性切除术及术后4周期辅助化疗后无进展的患者：
3. 主要排除标准：
4. 随机：利用简单随机法随机分组为PORT组和观察组。
5. 治疗：
手术：根治性切除术。
辅助化疗：含铂双药化疗4周期。
放疗：采用3D-CRT或IMRT。CTV包括：同侧肺门、纵隔7区及同侧纵隔；中央型病变需包含残端。放疗剂量为6MV-X线50Gy/2Gy。
6. 研究终点：
主要终点是无病生存期（disease-free survival, DFS），次要终点是总生存（overall survival, OS）, 无局部区域复发生存（locoregional recurrence–free survival, LRFS）,无远转生存（distantmetastasis-free survival, DMFS）和毒性反应。
【结果】
2009年1月至2017年12月，共394例患者纳入该研究，最终364例患者纳入分析（调整后的意向性分析，mITT分析）。PORT组184例患者，观察组180例患者。
PORT组有44例（23.9%）患者拒绝行PORT，观察组有10例（5.6%）患者接受了PORT，故两组分别有140例（76.1%，其中PORT 89.3%为IMRT，10.7%为3D-CRT）和170例（94.4%）患者纳入符合方案人群分析（PP分析）。
中位随访时间为46个月。
mITT人群分析：PORT组和观察组中位DFS分别为22.1（95% CI，14.8-29.3）个月和18.6（95%CI，14.3-23.0）个月。3年DFS分别为40.5% 和32.7%，两组未见显著统计学差异（HR，0.84；95% CI，0.65-1.09；P =0.20）。但根据清扫淋巴结数量（DLN）和阳性淋巴结数量（PLN）进行探索性分层分析可见统计学差异（HR，0.75；95% CI，0.58-0.98；P =0.04）。
共97例死亡。PORT组和观察组中位OS分别为未达到和81.5(95% CI, 61.6-101.4) 个月。3年OS分别为78.3%和82.8%（HR，1.02；95% CI，0.68-1.52；P = 0.93；分层分析HR，0.92；95% CI，0.61- 1.39；P=0.70）。3年LRFS分别为66.5%和59.7%，两组之间有显著差异（HR，0.71；95% CI，0.51-0.97; P =0.03)。3年DMFS 分别为42.0%和38.2%（HR，0.94；95% CI，0.72-1.22；P =0.62）。
全组共有226例患者出现治疗失败，其中PORT组和观察组分别为110例（59.8%）和116例（64.4%）。3年仅局部复发（LR）率分别为9.5%和18.3%（Fine-Gray HR，0.55；95%CI0.31-0.97；P =0.04)。3年仅DM率两组无差异。
PP人群分析：PORT显著提高DFS（3 年：42.8% vs30.6%；HR，0.75；95% CI，0.57-1.00；P =0.05）和 LRFS（3年：71.9% vs58.4%；HR，0.56；95% CI，0.39-0.80；P =0.002），但未显著改善OS（3年：82.6% vs 83.1%；HR，0.83；95% CI，0.53-1.30；P =0.41）或DMFS（3年：43.6% vs 36.4%；HR，0.85；95% CI，0.63-1.14；P =0.28）。
无放疗相关4-5级毒性反应。≤2度放射性食管炎为36.6%（1度：27.3%；2度：9.3%），≤2度放射性肺炎为13.3%（1度：8%；2度：5.3%）。仅1例（0.7%）患者出现3度放射性肺炎。无3度放射性食管炎。
【讨论】
3D-CRT/IMRT PORT并未提高pIIIA-N2 NSCLC术后化疗后患者生存。PORT-C研究是全球首个完成的三期RCT研究。
但是，在PORT-C研究启动时，DLN和PLN的影响并未得到充分认识，研究仅采用简单随机法。故在分析时，亦进行了基于mITT人群的分层分析，结果显示PORT显著提高DFS。后续研究应进一步探索能从PORT中获益的优势人群。
在PORT-C研究中，mITT、PP及AT分析均显示PORT并未显著改善OS。值得注意的是，该研究并非旨在检测其差异。事实上，尽管共有97例患者死亡，但在PP和AT分析中观察到的影响的效能仅有15%和33%。
最近，LungART研究同样表明，PORT并未改善 DFS（3年DFS：47.1% vs 43.8%；P=0.16）或OS（3年66.5% vs 68.5%；未提供HR）。结合这两个三期RCT的结果，pIIIA-N2 NSCLC患者在完全切除术后辅助化疗后不建议进行PORT。
PORT-C研究显示PORT是安全可行的。接受放疗的150例患者无严重毒副反应发生，仅1例3度放射性肺炎发生，这归功于现代放疗技术。PORT-C研究中的≥2度放射性肺炎（6%）和≤2度放射性食管炎（36.6%）均低于文献报道（文献报道分别为19%和50.7%）。这与研究中绝大多数患者采用IMRT（89.3%）相关。另外一个原因是研究中对危及器官的严格剂量限制。统计发现，研究中放疗患者平均肺剂量和肺V20仅为9.63Gy和16.73%.此外，CTV未包括对侧纵隔和锁骨上区域，同样使得危及器官受量很大程度上减低。放疗剂量选择50Gy也使得放疗毒副反应得到很好控制。
使用3D-CRT/IMRT技术进行PORT，可以保证放疗靶区的剂量充足，对局部控制作用较大。PORT-C研究结果显示mITT分析PORT可以显著改善LRFS，这与既往研究结果一致，再次证实了PORT在改善局部区域控制上的优势。对首次失败模式的竞争风险分析结果同样揭示了PORT改善DFS主要取决于对局部区域控制的价值。
pN2 NSCLC具有高局部区域复发风险（35%-60%），这也是PORT可以获益的理论基础。许多回顾性研究显示PORT可以提高局控和患者生存。此外，近期2项更新的meta分析一致认为PORT可提高N2 NSCLC患者生存。然而，PORT-C研究及Lung ART研究得到一致结论：尽管PORT可以降低LR，但均未显著改善DFS和OS。这可能是因为N2 NSCLC是一组异质性较大的疾病，并非全部患者均可从PORT中获益，这就需要开展进一步研究，通过更加详细的临床分子特征等准确识别能从PORT中获益的人群。
辅助化疗是有淋巴结转移的NSCLC术后患者的标准治疗。有效的全身治疗可以降低远转风险，使得PORT带来的局部区域获益最终转化为生存获益。PORT-C研究入组的患者虽均完成了4周期辅助化疗，但DM仍较高（61.9%），这可能也导致了DFS和OS未得到提高。Lung ART研究中患者接受辅助或新辅助化疗，但DM亦高达75%，DFS和OS亦未得到提高。这提示需要进一步加强全身治疗或寻找更加有效的药物。
PORT-C研究中观察组的OS远远高于预期，与PORT组OS相当，这可能与强化随访策略和有效的挽救治疗手段相关。严格的随访策略可以早期识别肿瘤复发从而及时进行挽救治疗，包括挽救性的放疗，这在临床实践上也是非常可行的。
PORT-C研究最大的局限性就是患者随机后的依从性相对较差，尤其PORT组有高达21.7%的患者最终并未行PORT，而观察组有5.6%的患者实际接受了PORT。这无疑使得mITT分析中检测PORT带来DFS获益的难度加大。其次，单中心研究也是PORT-C研究的局限性之一。最后，入组时间长达8年，期间综合治疗有所改善，如对于EGFR敏感突变的患者，在辅助治疗或挽救治疗时，使用EGFR TKIs比化疗更加有效，这可能掩盖PORT的作用，而在PORT-C研究最初设计时并不能顾及到。
【结论】
PORT-C研究表明，pIIIA-N2 NSCLC根治性切除术后辅助化疗后，PORT并未改善DFS，但改善了LRFS。需进一步开展研究识别能从PORT获益的人群。
【参考文献】
JAMA Oncol. 2021 Jun 24. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.1910.
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