首页 > 文章详情

【2021EHA名家说】张会来教授：滤泡性淋巴瘤患者POD24风险因素分析

2021年06月22日

来源：肿瘤资讯

2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性淋巴瘤，早期进展即通常所说的24个月内的疾病进展，是目前研究的热点，并且已有研究显示其与FL不良预后有很大的相关性。由天津医科大学附属肿瘤医院张会来教授团队开展的一项针对FL早期进展的风险因素的荟萃分析入选大会壁报展示（2021EHA 摘要号：EP794）。【肿瘤资讯】特邀张会来教授对该研究的主要内容、研究价值进行解读，详情如下。

选择开展FL POD24的风险因素分析的初衷

张会来教授

我们中心一项关于FL POD24的系统综述和荟萃分析，中稿了本次EHA大会。FL是一种惰性淋巴瘤，目前研究的热点如早期进展，也就是通常说的24个月内的疾病进展，已有研究显示其与FL不良预后有很大的相关性。特别是早期进展（POD24）的患者，其5年生存与没有早期进展的患者相比存在很大的差异（50% vs. 90%）。总体来看，POD24这组患者人群的预后非常差。所以，我们希望能够进行POD24相关研究，能够帮助领域内工作者及患者确定与早期进展相关的预后不良因素。

然而，目前尚不完全确定FL患者POD24的相关风险因素。比如，目前使用的FLIPI、FLIPI2、m7-FLIPI，POD24-PI、PRIMA-PI、BioFLIPI等风险模型，敏感性和特异性都不太相同，有必要单独分析模型当中的关键因素来确定其对于POD24的预测价值。除了临床、基因、影像学的因素外，还有血清学的指标、与免疫微环境相关的一些特征，可能与POD24的发生有很大的相关性。因此，我们希望通过系统综述和荟萃分析来确定初治FL患者POD24的潜在风险因素，为构建精准的POD24的风险预测模型提供证据。

该研究的设计方案和研究结果解读

张会来教授

针对该研究，我从以下几个方面向大家进行介绍。

1. 从数据库检索的角度：我们的文献检索非常全面，从数据库纳入的最早期的研究一直检索至2020年9月1日，包括Embase、Medline和Cochrance Library数据库，文献检索量超过了10000篇，最终确定了对7000多篇文献进行初步的筛选。

2. 从研究设计的角度：我们纳入了初治、1-3a级 FL患者，而且这些患者是接受过一线免疫化疗或者化疗的成人患者，没有儿童患者。我们排除了观察等待以及单药利妥昔单抗或者单纯放疗的这组人群，因为我们知道这组人群POD24的发生风险较小。我们以POD24作为观察的终点，对于没有明确报告POD24的一些研究，我们要根据原始文献的定义提取两年之内相关数据并二次计算相关的效应量。我们的纳入排除标准非常的严格，最终有91项研究被纳入到综合分析，其中包括82个风险因素，全面涵盖了FL&POD24中的风险因素。

3. 从荟萃分析的角度：我们看到，尽管汇总了82个相关的危险因素，但多数的研究只有一篇文献，或者无法量化，或者其cutoff 值不统一。所以，我们最终确定了11个因素共32项研究可用于我们的荟萃分析中，保证了方法学的合理性。

4. 从研究结果的角度：我们发现，与POD24 风险增加相关的危险因素有7个，如sIL-2R 的表达、PET-CT评估的TMTV、β2m等因素；与 POD24 风险增加不相关的危险因素包括绝对淋巴细胞计数/绝对单核细胞计数的比值( ALC/AMC)、EZH2（与组蛋白甲基化有关的指标之一）、性别等。总之，我们确定的这11个因素中，既有临床因素，又有实验室检查和影像学检查，另外还包括基因特征。

研究中确定的这11个危险因素对于风险评估有何价值？

张会来教授

1.通过荟萃分析，进一步明确既往认为的一些危险因素，如病理分级。我们通过对合并人群的980名患者的定量分析发现，FL 3a级患者发生POD24的风险要高于1-2级患者。而PET-CT 评估的TMTV如果大于510cm3，患者发生POD24的风险就会明显增加。总之，我们把既往的一些危险因素进行了荟萃分析，以期进一步明确并证实其预测价值。

2. 进一步清晰了传统预后分析模型中因子的功效或价值，如LDH 和 β-2M。既往这两个印子已被纳入FLIPI和FLIPI2预后模型中，我们的研究再次肯定了它们在POD24预后中的价值，所以未来我们会考虑将其纳入我们的预后模型。

3. 进一步明确了常规临床实践中关注较少的指标，如sIL-2R的表达和维生素 D的摄入不足。这两个因素或许为未来临床POD24人群的筛选提供额外的价值或研究途径。

4. 对于肿瘤微环境相关的因素而言：研究中，我们也发现每高倍视野淋巴瘤相关的巨噬细胞数量如果≥15个，即显示与POD24的相关性；而EZH2则与POD24无关。荟萃分析的结果可能与我们的临床认知不完全一致，但这也充分体现了荟萃分析具有很好的价值，这也提示FL和肿瘤微环境之间存在复杂的相互作用，而治疗本身也可能也会影响肿瘤微环境。这些危险因素的阳性/阴性预测价值未来还需要结合不同的治疗方案来进行综合的考虑。

除了这11个因素，对于无法用于荟萃分析的其他因素，如何评价其价值呢？

张会来教授

对于这些因素，尽管我们目前没有得到一些定量的结论，但对于一些感兴趣的因子我们也进行了系统综述分析，如MRD、TP53、Ki67等。

1. MRD

目前来看，MRD在FL中逐渐得到广泛的研究，而且与治疗选择是有一定的相关性。但MRD 检测技术、最佳临界值、cutoff值还存在很大的争议。本次文献筛选共有7项研究报告了MRD以及POD24的相关性。但由于文献中不同的检测方法、分层标准不同，所以我们很难得出肯定的结论。所以，MRD 在预测 POD24 中的作用有待进一步研究。

2. Ki67

我们知道，Ki67是增殖指数，对于肿瘤增殖的快慢具有一定的指导意义。在本次荟萃分析中，有5项研究报告了诊断时Ki-67水平与POD24的相关性。另外，还有5项研究报告了诊断时PD-1表达水平和POD24相关。但这两个危险因素由于文献中不同的分层，所以很难得到肯定的结论，所以最终未被纳入到最后的meta分析。

3. TP53/p53

这个指标是目前研究点，在我们的文献当中共有3项研究报告了诊断时TP53状态或p53表达水平与POD24的相关性。不同的分层均得到了一个显著相关的结论：TP53突变状态和p53蛋白表达均与POD24显著相关。这提示当TP53基因有突变，但突变检测困难时，我们可以通过免疫组化来作为一个替代的选择。因此，对TP53异常的这组患者，应该引起临床格外的关注。

这次我们筛选的因素非常的多，我们不能够逐一去分析，所以将这些因素列出来为未来的临床和科研提供更广阔的思路。

如何看待FL的危险因素分层以及分层后的治疗？

张会来教授

该研究是目前为止第一个全面综合分析POD24相关危险因素的系统综述/meta分析，未来将会有很大的临床实用价值，对于POD24风险模型的构建具有非常好的提示作用。

未来，对于POD24模型的构建，我认为可能需要包括临床病理特征、影像学、肿瘤微环境、遗传学改变等参数，以提高POD24预测的敏感性和准确性，进而通过更好的预后模型为高危患者提供精准治疗的方案。

目前在新药涌现的时代，包括最近获批的新型抗CD20单抗奥妥珠单抗，可能未来会为FL高危患者带来更优的选择。我们相信，通过精准的预后模型与更好的新药联合，我国FL患者整体生存和预后水平定将大大改善。

专家简历

张会来

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

责任编辑：Amiee
排版编辑：Dylan

2021年10月05日

陈秀娟

曲阳县恒州医院 | 肿瘤内科

通过精准的预后模型与更好的新药联合，我国FL患者整体生存和预后水平定将大大改善

2021年09月23日

吴海燕

东平县教育局 | 初级教育

听君一席话胜读十年书

2021年07月29日

向明

泸溪县人民医院 | 肿瘤内科

Ki67是增殖指数，对于肿瘤增殖的快慢具有一定的指导意义