春去夏犹清，半月谈陪伴着大家一起度过了2021年的前半载。这段日子里，我们一起追踪肺癌免疫治疗热点话题，跟进最新研究动态。作为肺癌诊疗难点之一的脑转移，在近半年间也取得了诸多进展，内容涵盖分子表型、预后评估以及药物治疗等方面，其中不乏“中国之声”。来自不同维度的研究成果正在不断改变我们对脑转移的认知和处理策略。本期半月谈│悦享进展共读文献专题回顾，特邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授和南昌大学第二附属医院黄龙教授整理总结了肺癌脑转移领域近期的焦点问题和重要进展，以飧同道。
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委
南昌大学第二附属医院 副主任医师
肿瘤科行政副主任、赣江青年学者、省杰出青年科学家
江西省研究型医院学会肿瘤青年委员会主委
江西省医学会放射肿瘤学分会常委
江西省抗癌协会理事
中国研究型医院学会精准医疗分会中部肿瘤协作组常委
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
江西省肿瘤临床转化重点实验室主要负责人
中枢神经系统(CNS)是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的转移部位。约26%的IV期NSCLC患者初诊时即检测到脑转移(BM)[1]。免疫检查点抑制剂(ICIs)改变了晚期NSCLC的治疗格局，使相当一部分患者获得持久缓解[2]。随着早诊早筛以及NSCLC患者生存期的延长，诊断为肺癌脑转移患者人群也随之增多。尽管驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者在诊断、分期和治疗方面有了改进，但预后依然较差[3]。BM的管理对医生而言仍然是一个巨大的挑战。
BM基因谱异质性和独特的肿瘤免疫微环境(TIME)
肿瘤转移是一个复杂的过程，伴随着内在机制(如肿瘤细胞的动态基因改变)和外在机制(如TIME)的共同影响，最终导致转移灶与原发灶在生物学行为、TIME等方面大相径庭[4]。
正常情况下由于血脑屏障（BBB）的存在，颅脑处于“免疫豁免”状态，没有或者很少有淋巴细胞浸润。当脑转移出现时，由于BBB的完整性被破坏，颅内TIME会发生急剧变化，多种免疫细胞浸润，其中包括细胞毒性T细胞和免疫抑制或耗竭型T细胞，为ICIs在微环境中发挥抗肿瘤效应提供了理论基础。
近期的两篇文献从异质性与TIME方面给我们带来一些启示。
◆原发灶与BM灶之间存在高度突变异质性，仅10.9% (402/3703)的BM灶突变在原发灶中存在，原发灶和BM灶之间的突变相关性有限。
◆ 原发灶与BM灶的多重免疫荧光染色(MIF)结果显示，两者的肿瘤微环境特征标志物表达水平存在显著差异，BM灶中PD-1的MIF显著高于原发灶(P=0.047)。
图：突变景观概览（Adapted fromJiang T, et al. NPJ Precis Oncol. 2021 Feb 12;5(1):6.）
◆ 特异性基因ZFHX3可能与肺癌BM相关。
◆ 与肺部肿瘤相比，BM中CD8+TILs的丰度较低，TCR克隆性较高。
BM免疫治疗临床获益的预测
既往有报道发现PD-L1的表达水平与接受ICIs的NSCLC BM患者预后相关，但是并未考虑标本来源及既往局部治疗[8]。鉴于脑转移的复杂性和高度异质性，可能多个biomarker组合比单个biomarker的预测效能更高，更能指导临床实践。近期文献对于BM免疫治疗临床获益的预测主要聚焦于患者的临床特征。
图：按irAE和PD-L1表达量分层的OS、系统TTF、颅内TTF生存曲线（Adapted from Zhang M, et al. J Neurooncol. 2021 Mar;152(1):125-134.）
BM免疫治疗临床研究进展
多篇综述总结了放射治疗、靶向治疗、免疫治疗以及联合策略在肺癌脑转移中的潜在作用机制和临床研究进展，并对肺癌脑转移的未来发展提供展望。现就其中免疫治疗相关临床进展内容进行汇总。
对KEYNOTE-001、-024、-042等研究的汇总分析报告[9]显示，有稳定BM患者(n=293)和无BM患者(n=2877)接受帕博利珠单抗治疗的临床获益相似(OS：HR=0.83 vs. HR=0.78；PFS：HR=0.95 vs. HR=0.91；ORRs：26.1% vs. 25.8%；trAEs：66% vs. 67%)。
关于纳武利尤单抗的扩大准入计划(EAP)研究[10]显示，在BM患者亚组中(n=409)，ORR为17%，中位OS为8.6个月，1年OS率为43%，中位PFS为3.0个月，1年PFS率为20%；在非鳞状NSCLC总人群中(n=1588)，ORR为18%，中位OS为11.3个月，1年OS率为48%，中位PFS为3.0个月，1年PFS率为22%。两组不良事件发生率也相似(任何等级trAEs：35% vs 33%，3-4级trAEs：7% vs. 6%)。
其他ICIs相关研究分析[11]、[12]也均提示，在伴有BM的NSCLC患者中，I-O可以取得比单独化疗更好的临床效果。总体而言，PD-(L)1抑制剂单药在治疗伴有BM的NSCLC患者中初步呈现出良好疗效和安全性，其疗效与无CNS受累者相似。因此，脑部是“免疫豁免”器官的观点应予修正[6]。
放疗+免疫：虽然前瞻性的数据很少，但许多回顾性研究已经提示了SRS联合PD-(L)1抑制剂的可喜疗效[6]。一项回顾性研究[13]显示，在37例NSCLC患者中，与抗PD-1治疗前/后使用SRS相比，同时进行SRS/抗PD-1治疗的OS更长，颅内远处失败(DBF)率更低(1年OS：87.3% vs. 70.0% vs. 0%，p = 0.008；1年DBF：38.5% vs. 65.8% vs. 100%，p = 0.042)。在NSCLC伴BM的其他研究[14]、[15]中，也报告了联合治疗的类似优势，与OS非联合治疗相比有改善，新发脑转移率降低。
化疗+免疫：对KEYNOTE-021G、-189和-407的汇总分析[16]表明，在NSCLC伴BM患者中，帕博利珠单抗联合化疗临床获益优于单独化疗，结果与无BM患者相似。在接受联合治疗的BM患者中，观察到OS(HR=0.48 vs. 0.63；95%CI：0.32-0.70)和PFS(HR=0.44；95%CI：0.31-0.62)改善，ORR增加(39.0% vs 19.7%)。此外，KEYNOTE-189最新分析[17]报告了非鳞状NSCLC患者BM亚组(n=108，17.5%)的生存数据，观察到帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比的显著生存获益(中位OS：19.2个月 vs. 7.5个月；HR = 0.41；95% CI：0.24-0.67)。PD-1抑制剂联合化疗有可能成为NSCLC伴BM患者的有效治疗手段。
靶向+免疫：在IMpower150试验中，ACP组(阿替利珠单抗+化疗)的新发脑转移率高于ABCP组(阿替利珠单抗+贝伐单抗+化疗)和BCP组(贝伐单抗+化疗)，分别为11.9%、7.0%和6.0%。ABCP组与BCP组相比，出现疾病进展时间(TTD)有延迟趋势(HR=0.68；95%CI：0.39-1.19) [18]。在肿瘤治疗中联合靶向和免疫治疗可能有助于降低新发脑转移发生率，延迟新发脑转移发生的时间。
免疫+免疫：CheckMate-227 Part Ⅰ的事后分析[19]表明，PD-L1≥1%的NSCLC伴BM患者从纳武单抗联合伊匹单抗治疗中得到了比单独化疗更明显的临床获益，获益与无BM患者亚组相似。在基线有BM的亚组中，联合治疗的中位OS为18.8个月，而化疗为13.7个月(HR=0.57；95%CI：0.38-0.85)。在基线无BM的亚组中，联合治疗的中位OS为17.1个月，而化疗为13.9个月(HR=0.76；95%CI：0.66-0.88)。有或无BM患者接受纳武单抗和伊匹单抗治疗相对化疗的PFS的HR分别为0.79(95%CI：0.52-1.19)和0.81(95%CI：0.70-0.93)。此外，纳武单抗联合伊匹单抗并且同时使用SRS的一项1期临床试验结果显示，中位CNS PFS为9.7个月，4个月CNS PFS率为75%[20]，但仍需进一步研究。
BM免疫治疗临床研究进展
上述研究在总结回顾脑转移治疗进展的同时，也讨论了脑转移临床前和临床研究中面临的几个重大挑战，并探讨了可能的解决方案。
由于担心预期寿命短和干预的耐受性，未经治疗的、有症状的BM患者总是被排除在临床试验之外[6]。曾有研究者对ClinicalTrials.gov登记的 413项晚期NSCLC临床试验进行系统分析[21]，大部分临床试验排除了有BM病史的患者，或只纳入无症状或脑转移灶接受过局部治疗的患者(41%)。在临床试验中排除BM患者可能会限制研究结果的可推广性。
BM的TIME受治疗、复发、新转移病灶以及颅外原发肿瘤的影响。通过采集脑部病灶样本，可以监测TIME变化以精准调整治疗方案，同时还有助于鉴别真假疾病进展[6]。然而，目前获取BM病灶样本的方法极为有限，仅一小部分患者满足手术适应症，而脑转移灶活检本身也存在高风险和禁忌[22]。因此，亟需探索一种方法，能够在最佳条件下，简单、无创、动态获取颅内病灶数据[6]。
放射性坏死(RN)是一种与辐射相关的效应，可以在接受高剂量辐射后3-12个月，甚至几年后出现。目前尚无理想的诊断工具可以区分RN和肿瘤复发[23]。2019年一项荟萃分析[24]显示，接受SRS和ICI治疗的BM患者RN发生率约为5.3%。与序贯治疗相比，同时进行SRS和ICI治疗具有更好的安全性。
近期发表的一项放射治疗与系统治疗同时进行的安全性系统综述[25]，分别评估了8项489例患者接受SRS联合PD-(L)1治疗以及8项701例患者接受SRS联合PD-(L)1和CTLA-4(联合或混合使用)治疗的安全性。总体而言，SRS联合PD-(L)1和/不和CTLA-4，并未增加神经系统毒性。
总结
尽管新研究、新进展层出不穷，关于肺癌脑转移的潜在机制仍有许多未知亟待探索。肺癌脑转移相关临床研究证据也大多来自亚组分析和回顾性研究，迫切需要开展更多大型的前瞻性临床试验。能够解决以上问题的研究或将有助于改善NSCLC脑转移患者的全程管理，并将引领其至更高的疗效水平。
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