首页 > 文章详情

【2021EHA重磅直击】GVHD领域重磅研究盘点

2021年06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年第26届欧洲血液学协会（EHA）年会将于6月9-17日在线上如期召开，作为欧洲血液学领域规模最大的国际性会议，每年吸引来自全球100多个国家的1万多名专业人士与会，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。本次大会期间发布了多项移植物抗宿主病（GVHD）领域研究，经过筛选，现特将GVHD领域重磅研究进行盘点，内容如下。

研究一：交叉至芦可替尼治疗的激素耐药性急性移植物抗宿主病患者的疗效和安全性分析-来自3期研究REACH2数据

标题：EFFICACY AND SAFETY OF RUXOLITINIB IN PATIENTS WITH STEROID-REFRACTORY ACUTE GRAFT-VS-HOST DISEASE AFTER CROSSOVER IN THE PHASE 3 REACH2 STUDY

摘要号：S236（Oral）

研究内容简介：本研究旨在评价最佳可及治疗（BAT）失败后交叉至芦可替尼治疗患者的疗效和安全性。研究共入组309例≥12岁诊断II-IV级糖皮质激素耐药性（SR）急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者，按1：1随机分配至芦可替尼组接受芦可替尼 10mg bid治疗（n=154）或BAT组接受研究者选择的最佳可及治疗（n=155）。28天后，BAT组未达主要终点或失去应答患者可交叉至芦可替尼治疗，直至24周。49例（31.6%）患者交叉至芦可替尼治疗，交叉组患者中位基线年龄为54岁（范围，13-71岁），53.1%为男性，38.8%aGVHD II级，61.2% III/IV级。从研究开始至交叉的中位时间为34天（范围，28-162天）。11例（22.4%）患者完成交叉后的芦可替尼治疗（治疗至交叉后56天），2例仍在接受芦可替尼治疗。36例（73.5%）患者芦可替尼停药，多数停药原因为不良事件（AEs，24.5%）、死亡（16.3%）和无效（12.2%）。27例（55.1%）患者进入长期随访阶段。

交叉后28天的总反应率（ORR）为67.3%（完全缓解（CR），46.9%；部分缓解（PR），20.4%；95%CI，52.5%～80.1%），交叉后56天的持续ORR率为42.9%（95%CI，28.8%～57.8%），均与主要结果中芦可替尼组观察到的ORR相当。

图一.png

交叉后，芦可替尼治疗中位持续时间为61.0天（范围，2.0～383.0天），大多数（93.9%）患者每日芦可替尼剂量为20mg。49例患者均存在剂量调整，63.3%存在剂量中断。61.2%由于AEs剂量调整或中断，38.8%的患者存在再次加大剂量。BAT交叉至芦可替尼治疗患者的安全性与主要结果中芦可替尼组相当，最常见的AEs（≥205）为贫血（30.6%；≥3级，18.4%）、血小板减少（30.6%；26.5%）、低钾血症（22.4%；8.2%）和中性粒细胞减少（20.4%；20.4%）。19例（38.8%）患者死亡，其中8例死因为aGVHD。

该研究表明SR-aGVHD患者最佳可及治疗后未缓解或失去应答后交叉至芦可替尼治疗仍有较高反应率，ORR及持续ORR与随机阶段随机至芦可替尼组的患者相当，且安全性良好。

研究二：伊布替尼与安慰剂联合糖皮质激素治疗新发cGVHD：随机对照、双盲、3期iNTEGRATE研究结果

标题：IBRUTINIB VS PLACEBO IN COMBINATION WITH CORTICOSTEROIDS IN PATIENTS WITH NEW-ONSET CHRONIC GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE (CGVHD): RESULTS FROM THE RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND PHASE 3 INTEGRATE STUDY

摘要号：S235（Oral）

研究内容简介：iNTEGRATE是一项随机、双盲、安慰剂对照、3期研究，旨在评价伊布替尼联合糖皮质激素在年龄≥12岁、新诊断、未治疗、中/重度cGVHD患者中的疗效和安全性。患者随机分配至伊布替尼组或安慰剂组。伊布替尼组给予伊布替尼420mg qd联合泼尼松 1mg/kg/d起始；安慰剂组给予安慰剂联合泼尼松1mg/kg/d起始。共入组193例患者，伊布替尼组95例，安慰剂组98例，两组基线特征相匹配。中位治疗时间分别为5.4个月和6.4个月，中位随访时间均为25个月。主要结果分析中，伊布替尼组和安慰剂组48周时的ORR分别为41%和37%（p=0.54）。

尽管主要终点无显著统计学差异，但伊布替尼组在某几项次要终点中有显著改善。延长随访中，伊布替尼组与安慰剂组的中位缓解持续时间（DOR）分别为16个月和10个月（p=0.12），中位无事件生存（EFS）分别为15个月和8个月（HR 0.75，95%CI 0.53～1.1，p=0.1）。伊布替尼组与安慰剂组停用糖皮质激素患者比例分别为48%和39%（p=0.15），停用免疫抑制剂患者比例分别为38%和28%（p=0.08）。伊布替尼组与安慰剂组总Lee cGVHD症状规模评分改善患者比例分别为40%和29%（p=0.09）。两组中位总生存（OS）均未达到。伊布替尼组与安慰剂组任意原因死亡患者比例分别为22%和19%；分别有49%和46%的患者发生≥3级严重AEs；22%和25%的患者由于AEs导致研究药物停药。

研究三：激素无反应aGVHD患者抢先 vs 挽救性使用芦可替尼：孰优孰劣？

标题：PREEMPTIVE VS SALVAGE RUXOLITINIB TREATMENT FOR STEROID-INSENSITIVE ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST-DISEASE (SI-AGVHD): WHICH APPROACH IMPROVES CLINICAL OUTCOMES?

摘要号：PB1786（Publication Only）

研究内容简介：本多中心、回顾性研究旨在比较糖皮质激素无反应aGVHD患者7天内早期使用芦可替尼（抢先治疗）与＞7天后使用芦可替尼（挽救性治疗）的风险与获益。共49例患者纳入分析，32例接受芦可替尼抢先治疗，17例接受芦可替尼挽救性治疗。两组患者中基线均一半以上为II级aGVHD，且主要为皮肤受累。抢先治疗组中CR率明显高于挽救性治疗组（71.9% vs 35.3%，p=0.015），生存明显好于挽救性治疗组，且应答中位时间短于挽救性治疗组（7天 vs 14天，p=0.157）。两组AE风险如下：严重AEs：25% vs 24%；血细胞减少：43.8% vs 35.3%；病毒再激活：50% vs 23.5%。无导致停药的AEs，无病毒感染。两组死亡率分别为21.9%和23.5%（p=0.582），主要原因为机会性感染和aGVHD进展。该分析表明对于激素无反应aGVHD，芦可替尼抢先治疗可迅速改善症状，临床获益明显。

研究四：REACH5 2期研究：芦可替尼联合糖皮质激素治疗儿童中/重度cGVHD

标题：A PHASE 2 OPEN-LABEL, SINGLE-ARM, MULTICENTER STUDY OF RUXOLITINIB ADDED TO CORTICOSTEROIDS IN PEDIATRIC SUBJECTS WITH MODERATE/SEVERE CHRONIC GVHD AFTER ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION (REACH5)

摘要号：PB1780（Publication Only）

研究内容简介：REACH5是一项2期、开放标签、单臂、多中心研究，旨在评价芦可替尼在≥28天且＜18岁中重度未经治疗或激素敏感型cGVHD儿童患者中的药代动力学、安全性和疗效。入组标准为根据NIH 2014共识标准诊断为中重度cGVHD，未经治疗或糖皮质激素敏感（仍需系统性糖皮质激素治疗）。患者需接受大约3年的治疗（39周期/156周）。主要终点是评价糖皮质激素基础上联合芦可替尼 bid+/-钙调蛋白抑制剂24周时的ORR，次要终点包括芦可替尼的安全性、药代动力学、第7周期第1天糖皮质激素剂量与基线相比减量≥50%患者比例、缓解持续时间、最佳总缓解率和无失败生存。组1、2、3分别至少入组5例可评价疗效患者，组4无最小入组要求。组1患者RUX给药剂量为10mg bid，组2和组3芦可替尼给药剂量分别为5mg bid和4mg/m² bid。

图二.png

小结

近年来，血液肿瘤领域新药和新型治疗手段如雨后春笋般涌现，极大改善了血液肿瘤患者治疗模式和生存结局。但目前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是多种恶性血液病的唯一治愈手段。allo-HSCT在治愈恶性血液病、改善生存的同时，其并发症不容忽视，非复发死亡率显著影响患者生存。移植物抗宿主病（GVHD）是allo-HSCT后的常见并发症之一，尤其，aGVHD，是导致移植非复发死亡的主要原因。aGVHD的精确诊断、及时治疗、规范用药及动态评估疗效，是治疗成功的关键。cGVHD可导致器官功能进行性恶化，是allo-HSCT患者长期并发症、死亡以及生活质量受损的主要原因。糖皮质激素通常是aGVHD和cGVHD的一线治疗，但仍有相当一部分患者激素耐药。研究表明JAK1/2抑制剂芦可替尼在aGVHD和cGVHD中均显示出了令人鼓舞的疗效和安全性。

今年EHA公布的摘要中也公布了GVHD领域中大型研究的更新结果。REACH2 3期研究公布了糖皮质激素耐药的aGVHD患者最佳可及性治疗后未缓解或失去应答后交叉至芦可替尼治疗的疗效和安全性，结果显示，最佳可及治疗后接受芦可替尼治疗仍有较高反应率，ORR及持续ORR与随机阶段随机至芦可替尼组患者疗效相当，且安全性良好。同时研究三中芦可替尼抢先治疗生存优于挽救性治疗。因此，临床对于激素耐药的aGVHD患者，芦可替尼是一个不错的选择。芦可替尼是否应抢先治疗仍存在争议，有待大样本随机对照研究验证。研究二中采用伊布替尼与安慰剂对照，联合泼尼松治疗新诊断未经治疗的中重度cGVHD，但研究未达主要终点，两组ORR无统计学差异，虽然在部分次要终点中伊布替尼较安慰剂有所改善，但本研究结果不能支持伊布替尼一线用于cGVHD治疗。

总体而言，GVHD是影响allo-HSCT患者预后的主要并发症，涉及多器官、多学科，需要有效地整合临床研究数据，促使GVHD的治疗进入多学科治疗模式，为患者提供更有效、以患者为中心的治疗方案。

^{本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导}

责任编辑：Amiee
排版编辑：Lillian