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【2021 ASCO】名家解读：IMpassion130研究探索性分析——不同分子分型三阴性乳腺癌对免疫治疗敏感性预测的“真知灼见”

2021年06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是代表世界学术水平和权威性最高的全球顶级临床肿瘤会议。2021年ASCO年会将于6月4日~8日以线上会议的形式召开，美国东部时间5月19日，ASCO官网公布了会议摘要。转移性乳腺癌口头报告专场上，IMpassion130研究探索性分析结果公布，发现肿瘤微环境（TME）因子和免疫疗效具有相关性。【肿瘤资讯】特别邀请大连医科大学附属第二医院李曼教授、王开南医生深入解读，以飨读者。

李曼

教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤内科学科主任，兼乳腺肿瘤内科主任

辽宁省青年名医

辽宁省特聘教授

辽宁省百千万人才“百人层次”

中国肿瘤临床学会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO )乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

王开南

医学博士，住院医师

从事肿瘤基础和临床研究工作5年
参与国家自然科学基金面上项目1项
辽宁省特聘教授项目1项
第一作者发表SCI论文2篇

目的

IMpassion130研究是第一项证实免疫治疗在PD-L1+转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中带来临床获益的3期研究。阿替利珠单抗（A）+白蛋白紫杉醇（nP）反应在TME更丰富的患者中增强，但是获益仅限于PD-L1 IC+患者。TNBC分子亚型和CD8定位是早期TNBC的预后因素，还不清楚这些特征和mTNBC免疫获益的关系。这项探索性研究分析了TME因子和mTNBC获益的关系。

方法

免疫组化（IHC）评估PD-L1状态和免疫表型（炎症型/豁免型/荒漠型），RNA测序检测分子亚型和通路分析。分析分型和疗效的相关性。

结果

标本分析和PD-L1分布见表1。PD-L1 IC+炎症型和豁免型肿瘤中，A+nP对比P+nP具有无进展生存期（PFS）改善，但是总生存（OS）改善局限于PD-L1 IC+炎症型肿瘤。PD-L1 IC+基底样免疫活化（BLIA）和免疫抑制（BLIS）亚型具有PFS获益，但OS获益仅限于PD-L1 IC+ BLIA亚型。在PD-L1 IC+患者中，通路分析发现增殖/DNA损伤修复（基底样肿瘤特征）和血管生成/ER反应（更高的Luminal雄激素受体[LAR]/间质型[MES]肿瘤）分别和PFS改善及缩短相关。

表1. 分子分型与PD-L1和PFS相关性分析

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结论

PD-L1 IC+免疫炎症型和PD-L1 IC+BLIA肿瘤具有最高的免疫敏感性，LAR肿瘤可能对免疫治疗耐药。数据还需要进一步研究和验证。

专家点评

近年来免疫治疗在三阴性乳腺癌（TNBC）中不断取得重大突破，多项临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂不论是单药治疗还是与化疗联合治疗TNBC均可见较长生存获益，且在PD-L1阳性亚组人群中获益更佳。究其根本，TNBC常见肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）数量增加， TILs与程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)高表达相关，PD-L1高表达可减少T细胞增殖，增加其在肿瘤微环境中的凋亡，最终导致肿瘤免疫抑制的发生，这为PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中应用提供了理论基础。既往研究结果表明化疗能够通过杀伤肿瘤细胞充分暴露肿瘤抗原，减少T细胞抑制因子的产生、增加PD-L1的表达，提示PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可以改善TNBC患者预后。因此，IMpassion130研究应运而生。IMpassion130 研究结果表明：Atezolizumab（阿替利珠）与白蛋白结合紫杉醇联合一线治疗晚期三阴性乳腺癌能够使ITT患者和PD-L1阳性患者均获得PFS获益（ITT: 7.2 vs 5.5个月，HR=0.80 ; PD-L1阳性：7.5 vs 5.0个月，HR=0.62）。这一振奋人心的结果直接推动美国FDA批准——阿替利珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇用于一线治疗PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，这是免疫检查点抑制剂第一次被批准用于治疗三阴性乳腺癌。此后，国内外学者着眼于寻找能够更加精准预测肿瘤免疫治疗疗效的分子标志物，今年ASCO发布了 IMpassion130研究探索性分析，从不同PD-L1状态结合免疫表型和基因组测序分子分型探讨其与疗效相关性的结果似乎为我们答疑解惑。

IMpassion130研究按照免疫组化方法将所有患者分为PD-L1 IC+（免疫细胞阳性）和PD-L1 IC-（免疫细胞阴性）亚组，进一步依据免疫组化方法按照肿瘤微环境的异质性，分为3种免疫表型：荒漠型、豁免型和炎症型，分别为荒漠型占16%、豁免型占47%、炎症型占36%。亚组分析结果表明：在PD-L1 IC+豁免型和炎症型肿瘤中，阿替利珠联合白蛋白结合紫杉醇具有PFS改善，但是OS改善局限于PD-L1 IC+炎症型肿瘤。 依据基因组测序方法按照分子分型，分为4种亚型：基底样免疫活化亚型（BLIA）、免疫抑制亚型（BLIS）、雄激素受体亚型（LAR）、间质亚型（MES），分别为BLIA占27%、BLIS占 42%、LAR占26%、MES 占5%。亚组分析结果表明：PD-L1 IC+基底样免疫活化（BLIA）和免疫抑制（BLIS）亚型患者应用阿替利珠联合白蛋白结合紫杉醇具有PFS获益，但OS获益仅限于PD-L1 IC+ BLIA亚型。依据基因组测序方法按照通路分析，结果发现：在PD-L1 IC+患者中，细胞增殖/DNA损伤修复相关通路（常见于基底样型）和血管生成/ER反应相关通路（常见于LAR和MES亚型）与PFS时间延长或缩短相关。以上结果提示: PD-L1 IC+免疫炎症型和PD-L1 IC+BLIA肿瘤具有较高的免疫治疗敏感性，在临床治疗中此亚型TNBC患者应尽早选择阿替利珠联合白蛋白结合紫杉醇联合治疗方案。而基底样型三阴性乳腺癌中加用 DNA 损伤药物（如PARP小分子抑制剂）、LAR和MES亚型三阴性乳腺癌中加用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或许能够取得更佳疗效。

本研究探索性分析为精准预测肿瘤免疫治疗疗效、探索免疫治疗有效的分子分型提供循证医学证据，极大地促进三阴性乳腺癌的精准治疗，也是国际上首次基于多维组学大数据系统提出的三阴性乳腺癌免疫治疗疗效预测的研究，为寻找三阴性乳腺癌免疫治疗有效的分子标志物探索新的方向。

参考文献

Leisha AE, Leonard DG, Peter S, et al. The tumor microenvironment (TME) and atezolizumab + nab-paclitaxel (A+nP) activity in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): IMpassion130. 2021 ASCO abst 1006.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo