【Abstract】Lung cancer，of which approximately 85% are non - small cell lung cancer（ NSCLC），is the most leading cause of cancer mortality throughout the world. Despite recent improvements in its treatment，it still remains a highly
lethal disease. It is becoming increasingly clear that estrogen and estrogen receptors are involved in the pathogenesis
and development of lung cancer. As a result，estrogen pathway has become a hot
target in NSCLC treatment. In this ar- ticle the progress in the function of estrogen in NSCLC and the treatment based on the ER signaling pathways for NSCLC are reviewed.
【Key words】non - small cell lung cancer，estrogen，estrogen receptors，antiestrogens，prognosis
【摘要】肺癌死亡率位居全球恶性肿瘤之首，其中约 85% 为非小细胞肺癌（ non - small cell lung cancer， NSCLC）。虽然其治疗手段有新的进展，但死亡率仍然居高不下。越来越多的证据表明，雌激素及雌激素受体参与了 NSCLC 的发生和发展。雌激素的治疗已成为目前 NSCLC 诊治的一大热点，本文将雌激素及抗雌激素治疗在 NSCLC 中的作用做一综述。
【关键词】非小细胞肺癌；雌激素；雌激素类受体；抗雌激素治疗；预后
随着社会经济的不断发展，医疗水平取得了喜人的发展。但时至今日，恶性肿瘤仍然是威胁我们生命安全的重要杀手，其中肺癌更是恶性肿瘤中发病率及致死率最高的一种［1］。据统计，非小细胞肺癌（ non - small cell lung cancer， NSCLC）占所有肺癌发病总数的 85% 。虽然以手术、化疗、放疗和生物治疗等为基础的综合治疗使 NSCLC 在近期疗效上取得了一定成就，但在远期预防方面并没有得到显著改善［2］。因此，在医学研究及临床实践中，探索 NSCLC 的发病机制以及相应的治疗手段显得愈加紧迫。过往的大量相关研究结果发现雌激素对 NSCLC 细胞的增殖有促进作用，基于此原理，抗雌激素治疗在非小细胞肺癌治疗中起重要作用。笔者在参阅了大量的相关研究文献的基础上，在本文中拟对雌激素及其受体在 NSCLC 发生、发展中的作用以及抗雌激素治疗在 NSCLC 中的应用进行简要综述，力求对本研究的发展情况以及存在问题进行明晰的梳理。
1 雌激素
1. 1 雌激素致癌效应的分子机理
2. 雌二醇（ E2 ）的致癌效应可分为非基因毒效应和基因毒效应两个方面。非基因毒效应主要来自E2 ，而基因毒效应主要来自其代谢产物。
1. 1. 1 雌激素的非基因毒效应 雌激素不仅具有诱导多种
原癌基因活化的作用，还可通过抑制抑癌基因（ 如 Rb，p53）的表达而诱发正常细胞恶变 。雌二醇的非基因毒效应还表现为能够特异地刺激雌激素应答性癌细胞的增生，如人Caco - 2 癌细胞［4］、MCF - 7 人乳腺癌细胞［5］，目前并没有发现其他的有类似作用的激素。
此外，研究发现，雌激素可通过 ERβ 上调人肺癌细胞胰岛素样生长因子 1（ IGF - 1）受体信号表达，从而促进癌细胞增殖［6］，近期又有新研究表明，雌激素和 IGF - 1 可能通过激活 MAPK 和 AKT 信号通路在促进小鼠肺腺癌进展中起到协同作用 。已有体外实验证实了抗雌激素治疗对肺癌的治疗作用，实验中发现雌激素通过激活 MAPK 信号通路诱导NIH - H23 肺癌细胞生长，而抗雌激素药物氟维司群可以显著抑制此生长效应 。
1. 1. 2 雌激素的基因毒效应
根据以往的研究发现，代谢物 16α - OH E1 对 MCF - 7细胞的增殖有较强的促进作用，在 16α - OH E1 的影响下，MCF - 7 细胞的增殖速率要高于 E2 影响下的增殖速率。目前公认的 16a - OH E1 的促增值效应是通过与受体共价结合实现，导致细胞增生恶变和 DNA 损伤。4 - 0H E2 的致癌作用在雌激素诱发癌变过程中占主导地位。研究发现，以 4 - 0H E2 为主要代谢产物的组织较易恶变［9］。目前认为 4 - 0H E2 致癌机理是它通过参与氧化还原反应，产生醌类等毒性代谢物和氧自由基，导致细胞内DNA 等大分子的损伤。
1. 2 雌激素与 NSCLC 的关系
吸烟是肺癌的重要诱因。多项研究发现在吸烟暴露量 相同的情况下，吸烟女性发生肺癌的危险性比男性高出两倍 以上［10 - 11］。在不吸烟的人群中，女性患肺癌的风险仍比男性高［12］。在 NSCLC 患者中，绝经前女性与同年龄段男性相比，无生存优势，然而绝经后女性生存率却高于同年龄组男性患者［13］。随后，Hiromichi N 等［14］发现在不抽烟的女性肺腺癌患者中，绝经前患者较绝经后患者的生存期更短，肿瘤 的侵袭性更强［15］。由此推测，雌激素水平对于 NSCLC 的发生发展具有显著的影响。
同时，大量相关的实验证实激素替代疗法（ hormone re- placement therapy，HRT）与肺癌罹患率、中位生存期及死亡率也有一定的相关性。Ganti AK 等［16］报道接受激素替代治疗的女性肺癌患者与未接受过HRT 的女性患者相比，确诊为肺癌的中位年龄明显小，分别为 63 岁和 68 岁（ P < 0. 000 1），总生存期也明显缩短，分别为 39 个月和 79 个月（ RR：1. 97，95% CI：1. 14 ~ 3. 39）。妇女健康倡议（ women's health initiative， WHI）以 16 608 例绝经后妇女为研究对象，进行了随机对照双盲临床试验，实验对象随机分成实验组和对照组，实验组每天接受雌激素替代治疗，对照组给予安慰剂。经过 5 年多的激素替代治疗，实验组的肺癌相关死亡率高于对照组（ P <0. 05），且肿瘤呈现低分化和转移倾向［17］。
2 ER
2. 1 ER 的结构与功能域
ER 有三个亚类，经典的核受体 ERα、ERβ 以及膜相关雌激素受体 G 蛋白偶联的雌激素受体 1（ G protein - coupled es- trogen receptor 1，GPER）。其中，ERα 于 70 年代被发现，随后发现了 ERβ，ERβ 有 1 ~ 5 五种亚型。90 年代末期，GPER 由 4 个独立的研究小组从不同的细胞株中克隆获得，并于 2009 年国际药理学联合会将其名称正式修改为 GPER［18］。
2. 2 ER 与 NSCLC
2. 2. 1 ER 在 NSCLC 中的表达 ERα 和 ERβ 在 NSCLC 组
织中的阳性表达率结果不一，ERα 在 0 ~ 80% 之间，ERβ 则在 9% ~ 98% 之间［19］。GPER 在癌组织中的阳性表达率 > 76% ，在正常肺组织和癌旁组织的阳性表达率 < 3% 。目前普遍认为 ER 的表达与肺癌组织学类型相关，NSCLC 明显高于小细胞肺癌，而腺癌明显高于鳞癌，这也是女性腺癌发病率高于男性的原因之一，并且，鳞癌以核阳性（ iER）为主，而腺癌以胞浆阳性（ mER）为主，因此 ER 阳性表达有助于鳞癌和腺癌分型的鉴别［20］。肺癌中 ER 阳性表达也同其组织学分级相关， 阳性率随分级增高而增高， 含量在一定程度上可反映肺癌组织的分化程度［21］。
2. 2. 2 ER 表达与 NSCLC 发生机制的关系 ER 有 2 类信
号转导途径：①iER 途径，由雌激素反应元件（ ERE）介导的经典途径和以 AP - 1（ activtor protein 1，AP - 1）等为代表的
转录因子（ non - ERE）介导的非经典途径组成［22］；②mER 途径，雌激素与 mER 结合，通过细胞内信号分子如 MAPK、Akt 等快速激活发挥作用。
研究发现，ER 的表达与某些癌基因表达有关，如抑制 β 的表达能下调 Bcl - 2、上调 Bax 的表达，且 ERβ 的表达 还与Ki - 67 的表达呈正相关，尤其在女性［23］。此外，我国有研究表明，在肺腺癌 SPC - A1 和 LTEP - A2 这 2 个细胞系中，过表达的 ERβ 可以促进肺癌的发展，而以 ERβ 为靶点的 siRNA 能减少 ERβ 的表达，降低线粒体膜电位，激活细胞凋亡蛋白酶 3，抑制肺癌细胞的生长，诱导凋亡［24］。越来越多的研究表明，NSCLC 中 ERβ 特异性激动剂激活其下游信号分子，介导促增殖蛋白表达，而 ERα 不能［25］。
2. 2. 3 ER 表达与 NSCLC 预后的关系 如前所述，ERβ 可能促进 NSCLC 的细胞增殖，在 NSCLC 的发生发展中起促进作用。越来越多的研究表明，女性肺癌患者中，ERβ 阳性表
达的患者的死亡率升高，行激素替代治疗的女性 NSCLC 患者生存率升高。以上研究表明，ERβ 促进 NSCLC 细胞增殖，抑制ERβ 可抑制NSCLC 细胞增殖，但 ERβ 在NSCLC 的表达和作用的结论并不统一，可能与 ERβ1 - 5 的表达，分布及功能具有组织和器官特异性有关［26］，而且有研究发现 ERβ 亚型在细胞质及细胞核中的作用也有差异［27］。ERα 与 NSCLC 临床病理学关系的研究很少，其阳性表达可能与 NSCLC 不良预后有关 。
3 抗雌激素治疗与 NSCLC
抗雌激素药物主要包括选择性雌激素受体调节剂（ se- lective estrogen receptor modulators，SERMs）、纯抗雌激素剂和芳香化酶抑制剂（ aromatase inhibitors，AIs）三大类。
SERMs 为 ERs 竞争性拮抗剂，在 ERs 阳性表达的肿瘤组织中，SERMs 作为配体可竞争性地与 ERs 结合并诱导 ERs发生构象变化，阻断雌二醇对 ERs 的激动作用避免肿瘤的增殖。国内有研究表明，对于雌激素受体表达阳性的肿瘤细 胞，三苯氧胺可阻止其生长［29］。最新研究［30］表明高剂量的TAM（ 每天单剂量 150mg / m2 ）联合顺铂化疗，可增加患者对顺铂化疗的敏感性。
纯抗雌激素剂又称为选择性雌激素受体下调剂（ selec- tive estrogen receptor downregulator，SERDs），其作用机制与 SERMs 不同。它不仅能竞争性与ERs 结合形成复合物，而且复合物不能诱导启动基因转录，同时诱导 ERs 快速降解，使得靶组织内 ERs 水平显著降低从而阻断 ER 信号。SERDs的代表药物是氟维司群（ Fulvestrant），氟维司群联合 EGFR -厄洛替尼的研究显示，氟维司群能够增强厄洛替尼的抗增殖效应［31］。芳香化酶抑制剂的代表药物有依西美坦（ 不可逆性甾体芳香酶灭活剂）、阿那曲唑（ 强效非甾体类芳香化酶抑制剂），主要通过阻断芳香化酶降低局部的雌激素浓度， 从而达到阻断雌激素促增殖作用的效果［32］。
越来越多的研究发现，雌激素不仅对其传统的靶器官（ 如乳腺、子宫、卵巢等）有致癌作用，对非传统靶器官恶性肿瘤的发生、发展也具有促进作用，如肺癌，且 ER 在 NSCLC 的阳性表达率与肺癌的组织学类型、分化程度及预后相关。已 经证实抗雌激素治疗能够抑制肺癌细胞的生长，同时在与化 疗、分子靶向药物联合治疗 NSCLC 时取得了一定成效。但是，对于外源性雌激素和抗雌激素治疗疗效与 ER 表达情况的关系鲜有报道。目前的研究结果使笔者相信，NSCLC 中抗雌激素治疗是值得探索的治疗手段，深入研究雌激素及其受 体促进 NSCLC 发生发展的分子机制，对 NSCLC 的防治及预后改善具有重要的推进作用。
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