四川大学华西医院胸部肿瘤科 住院医师/讲师
德国弗莱堡大学（University of Freiburg）医学博士
四川省海外高层次留学人才
四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会 秘书/委员
四川省肿瘤学会生物信息学会智慧胸部肿瘤分会化疗专委会常委
主持国家自然科学基金1项；主持中华医学会研究基金1项；主持四川省科技厅项目1项
近3年发表第一作者/共同作者SCI论文5篇，累计影响因子54分，累计引用102次
第一作者研究成果在ESTRO、DEGRO、GBS、DKFZ-retreat等权威放疗国际会议做大会发言或壁报分享
德国优秀博士论文Hanns-Langendorff-Preis 2019 获得者
德国癌症研究中心DKFZ-scholarship获得者
GBS-Jahrestagung Reisestipendium 2018 获得者
肺癌免疫治疗时代
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，也是导致男性和女性癌症相关死亡的主要原因。肺癌一旦发生转移，5年生存率小于5%[1]。虽然靶向治疗的发展为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗策略带来了革命性的改变，无合适靶点的晚期NSCLC和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的治疗仍是临床的棘手问题。随着近20年免疫治疗在抗肿瘤治疗的发展，以靶向程序性细胞死亡受体-1 （programmed cell death 1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）在NSCLC、SCLC及其他恶性肿瘤治疗取得了巨大的进展及突破[2-4]。肿瘤细胞及抗原提呈细胞表达PD-L1，能够和侵入肿瘤的效应T细胞上的PD-1结合，抑制效应T细胞功能，促进肿瘤的免疫逃逸。PD-1或PD-L1抑制剂阻断PD-L1/PD-1信号传导通路，使T细胞功能不被抑制，进而发挥强大的抗肿瘤效应[5]。然而免疫治疗效果个体差异大，对于未经选择的肺癌单独使⽤ICI疗法，有效率只有20%，这可能因为某些个体的免疫原性有限，单纯免疫治疗无法产生具有临床意义的肿瘤免疫。因此如何扩大获益人群和提高有效率是亟待解决的问题。
放射治疗联合免疫治疗优化策略
放射治疗（Radiation therapy，RT）简称放疗，是肺癌局部晚期手术无法切除时的首选方案，此外15-20%病人因疾病进展或复发接受放疗（引用）。放射线直接杀伤肿瘤细胞，引起DNA双链或单链断裂，还可促进肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen, TAA），经抗原递呈细胞（Antigen-presenting cells, APCs）传递，诱导肿瘤特异性CD8+T细胞增殖活化，从而改变肿瘤微环境的免疫抑制状态。局部放射激活机体系统性抗肿瘤免疫效应，引起非照射区域肿瘤消褪的现象称为远隔效应（Abscopal effect，AE）。RT联合ICI治疗可以协同抗肿瘤免疫效应[6-8]，是提高晚期肺癌疗效的有效策略。
局部晚期NSCLC放疗免疫模式优化
根据 PACIFIC 研究，不可切除的局部晚期非小细胞肺癌 (LA-NSCLC) 的标准治疗在 2017 年从同步放化疗转变为同步放化疗后durvalumab 巩固治疗。近期数据显示，根治性放化疗后durvalumab 巩固治疗后，42.9%的患者总生存超过5年，且33.1%的患者5年时处于无进展状态。这振奋人心的结果为III期NSCLC带来更多治愈的可能。尽管同步放化疗后继之以durvalumab巩固治疗是目前的标准，但免疫治疗和放射治疗的最佳顺序仍在争论中。此外，如何降低PD-1/PD-L1 抑制剂联合RT的肺毒性也是大家关注的热点。在免疫治疗时机方面，S.J.Dovedi等人在小鼠结肠癌模型中证实，同步RT联合ICI优于序贯治疗，且在RT开始的第一天使用ICI，肿瘤控制最佳[9]；在III期不可手术的NSCLC放化疗后序贯免疫治疗的PACIFIC试验中，虽然试验没有硬性规定同步放化疗和免疫治疗的间隔，数据显示在同步放化疗后14天内开始Durvalumab巩固治疗的患者，肿瘤进展的风险相对要低61%。在放射剂量方面，一项探索放疗剂量的临床实验RTOG0617证实，和标准剂量60Gy相比，提高放疗剂量至74Gy，并不能带来更多的生存获益。关于更低的放射剂量是否能在降低毒副反应的情况下生存获益，免疫治疗巩固治疗的时间等问题，还需进一步研究证实。
转移性NSCLC放疗免疫模式优化
转移性NSCLC以全身治疗为主，局部放疗以姑息性放疗、预防性放疗为主。对于多发转移灶，利用放疗联合免疫效应诱导远隔效应的特点，可能起到事半功倍的效果。有大量研究在动物模型中观察到稳定的、常见的放疗联合免疫治疗诱导远隔效应事件发生，据统计，免疫治疗联合放疗激发诱远隔效应的15项临床试验中，仅有9项在少部分病人中观察到了远隔效应，另外6项完全没有观察到远隔效应[10]。考虑可能的原因为临床不确定因素影响疗效，如放疗剂量、分割方式、时程、引流淋巴结是否应包括在引流区内等。针对这些不确定因素，动物实验和临床实验提供了参考依据。在RT的剂量和分割方式方面，超分割放疗（Hypofractionated radiotherapy，HFRT）免疫原性更强，被广泛用于相关临床前或临床研究[8, 11]；中等剂量放射（8-12Gy/F，3-5次），相对于单次高剂量放射（20Gy/F）有着明显的优势[10]；在放疗时程方面，相对长程的照射方式对比短程照射方式，均可诱导局部和远隔抗肿瘤免疫效应；引流淋巴结在放射免疫抗肿瘤治疗中至关重要，照射发挥抗肿瘤效应的肿瘤特异性CD8+T细胞主要在引流淋巴结中活化增殖，多项研究提示，照射引流淋巴结削弱RT/ICI及RT联合ICI介导的局部和系统抗肿瘤免疫效应[12-15]，但仍需进一步研究证据。
基于目前临床RT联合ICI诱导远隔效应疗效的不明确性，Joe Chang等认为单肿瘤放射治疗联合免疫治疗获得远隔效应效果不佳，提倡应尽量对每个肿瘤进行照射[16]。然而，肺内多发转移瘤采用多部位HFRT治疗并联合ICI治疗，可能会产生如放射性肺炎、潜在的心肌炎等[17-19] 严重的叠加毒性，其他危及器官如脊髓、食管等的剂量限制，也会降低实施放疗方案的可行性。低剂量放疗（Low-dose radiation，LDRT）尽管放射杀伤能力相对较弱，但临床耐受性佳、易执行，放射时间短，其联合免疫治疗具有一定的生物学基础及较好的临床转化价值。在小鼠荷瘤模型中，LDRT促进效应T细胞向瘤内募集，改变肿瘤免疫抑制性微环境，增强HFRT联合PD-1抑制剂的局部和远位抗肿瘤免疫效应[20]。回顾性临床数据显示，LDRT联合HFRT联合免疫治疗的“三明治”新型放射免疫模式在转移性NSCLC患者中有显著的疗效[21, 22]。LDRT的最佳放射剂量、“三明治”疗法的疗效是目前热点话题。一项针对IV期NSCLC探究HFRT+LDRT+ICI“三明治”疗法的临床试验（NCT03812549）结果显示，接受三联治疗的患者ORR达到78.6%，剂量爬坡试验示 4Gy/2f的LDRT反应率达到100%，为最佳剂量组。并且实施三联法的患者毒副作用较低，没有4-5级的治疗相关副反应。“三明治”疗法为晚期肺癌放射免疫治疗提供了新思路。
广泛期SCLC放射免疫治疗模式优化
随着NSCLC免疫治疗时代的开启，针对广泛期SCLC的IMpower133研究和CASPIAN研究结果标志着免疫治疗在广泛期SCLC的突破。一线标准化疗联合Atezolizumab（PD-L1抑制剂）免疫治疗首次改善了SCLC的 PFS和OS，被NCCN批准作为晚期SCLC的一线疗法[23]，然而联合治疗组与单独化疗组的生存曲线在治疗 6-8月后才开始分开，Atezolizumab并未改善快速进展患者的PFS，免疫治疗联合化疗的早期治疗效果不甚理想。放疗作为SCLC患者的有效治疗手段，放疗免疫治疗可以协同发挥抗肿瘤疗效，放射治疗的剂量、方式、分割是目前研究的热点。然而对于高瘤负荷患者而言，HFRT引起放射性肺炎的概率高，放射治疗常常无法执行计划。LDRT的临床耐受性、可执行性、时程均有一定优势，一项探索IV期SCLC接受LDRT联合免疫治疗的II期临床研究正在进行中（NCT04622228），其结果值得期待。
总结
放射免疫治疗的迅速发展，改变了晚期肺癌的治疗方式，也在治疗组合、方式上给了我们更多的选择和挑战，其中一个核心挑战是如何让患者最大程度获益。因此根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。更好地理解这些因素相互作用的潜在机制将有助于优化RT和免疫治疗模式。
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