男，主治医师，擅长肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌、软组织肉瘤、颅内恶性肿瘤、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的的早期发现、早期诊断、放疗与化疗。
癌症发病和死亡负担不断增长，已成为全球最主要公共卫生问题之一。最新癌症报告显示，肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1].而在中国，肺癌发病率和死亡率仍高居首位，中国平均每年肺癌新发病例数约为81.6万例，死亡约71.5万例[2]。大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而其中30%左右NSCLC初诊时属于可切除范围。随着肺癌早筛的推动和诊疗水平的提高，以及新冠疫情背景下肺结节检出率显著提升，这个数字只增不减。根据第八版肺癌AJCC TNM分期，病理分期为IA、IB、IIA、IIB和IIIA期的NSCLC患者5年生存率分别为80%-90%、73%、65%、56%和41%[3]，超过一半的可切除NSCLC患者5年内复发，复发模式多为远处转移[4]，可切除NSCLC预后仍然有待提高。术后辅助治疗有助于消灭微转移病灶，降低复发风险，是改善可切除NSCLC预后的重要手段。近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂等全身性药物治疗显著改善了晚期NSCLC患者生存，将这些药物扩大应用于早中期可切除NSCLC以降低复发风险的辅助靶向治疗、辅助免疫治疗也应运而生，发展迅速。如何规范、有效、精准选择辅助治疗方案，降低患者复发风险，延长患者生存，提高生活质量也是我们需要思考的问题。因此，本文将围绕可切除NSCLC术后辅助治疗进展进行简要阐述说明，并提出几点个人浅显的思考和见解，望各位专家批评指正。
一、辅助治疗方案选择
术后辅助化疗仅将可切除NSCLC 5年OS提高5%左右，毒副作用大，患者治疗耐受性差，一定程度上限制了其临床应用。在肺癌精准治疗时代，靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者的预后生存，将这些全身治疗方式扩大应用到可切除NSCLC的研究也在不断探索，并已有多项振奋人心的研究结果公布，术后辅助治疗也不再局限于辅助化疗。
图1：转移性和非转移性NSCLC的治疗进展[5]
1.辅助化疗
LACE荟萃分析确定了IIA-IIIA期NSCLC术后含铂双药辅助化疗的标准治疗地位， 5年OS率绝对值提高5.4%[6]。不同分期NSCLC患者临床获益有所不同，病理IA期、IB期、II期和III期的OS HR分别是1.40、0.93、0.83和0.83[6]；不同辅助化疗方案疗效也未见明显差异[6]。近期公布的对比培美曲塞联合顺铂和长春瑞滨联合顺铂辅助治疗II-IIIA期完全切除后的非鳞NSCLC的JIPANG III期临床研究结果与其一致，两种方案无复发生存率（Relapse-Free Survival，RFS）无显著差异，培美曲塞联合顺铂组安全性和耐受性相对更好[7]。更有意思的是，该研究亚组分析结果提示，对于EGFR突变野生型患者，培美曲塞联合顺铂组相比长春瑞滨联合顺铂组有更好的获益趋势，中位RFS分别是65.2个月和39.9个月；而对于EGFR突变阳性患者结果刚好相反，长春瑞滨联合顺铂组和培美曲塞联合顺铂组中位RFS分别是30.4个月和24.1个月[7]。
图2：LACE荟萃分析术后辅助化疗 A OS；B DFS[6]
术后辅助化疗需充分评估患者体能状况、各脏器功能等条件，常规推荐术后4-6周开始含铂双药方案4周期，更多化疗周期不会增加获益，反而可能增加不良反应。辅助化疗过程中不可避免会产生化疗相关毒性反应，可能导致减量、延迟给药或终止治疗，最终影响患者生活质量或临床结局，而随着晚期治疗手段不断改进提升，前期辅助治疗获益趋势也在逐渐降低。2015年一项META分析中辅助化疗5年OS率绝对值仅提高4%[8]。尽管辅助化疗至今为止仍是最为广泛的辅助治疗手段，但术后辅助化疗生存获益相对有限，亟需新的治疗手段以改善患者预后。此外，明确EGFR突变状态非常重要，EGFR突变阳性患者辅助化疗预后较EGFR突变阴性患者更差，EGFR突变状态影响辅助靶向和辅助化疗方案的选择。
2.辅助放疗
研究显示，对于N0-1的可切除NSCLC，术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）降低患者生存[9]，但N1未接受辅助化疗患者PORT可带来生存获益[10]。关于N2患者是否需要PORT一直存在争议。既往回顾性研究结果提示，无论是否接受了辅助化疗，PORT可以改善N2的III期可切除NSCLC患者生存，但获益程度较小[11-14]。2019WCLC王绿化教授团队公布的一项前瞻性研究结果提示，PORT可以显著改善局部无复发生存率，但最终未转化为无疾病生存率（disease-free survival，DFS）或OS的获益[15]。同样的，2020ESMO公布的Lung-ART前瞻性研究结果表示[16]，完全切除术后的IIIA-N2 NSCLC接受PORT，DFS和OS均未显著获益,PORT组的3年DFS为47.1%，3年OS为66.5%，对照组分别为43.8% 和68.5%。虽然PORT组局部复发概率降低，但心肺毒性及第二肿瘤继发的死亡率明显升高。目前前瞻性研究结果不支持PORT常规用于手术切除后pN2的NSCLC患者。当然，Lung ART研究也有它的局限性，研究历时10年，而在这期间，NSCLC的局部和全身治疗都取得了重大进展。术后放疗已从3D适形放射技术(3D-CRT)逐渐过渡到调强放射治疗(IMRT)，放射野也不再覆盖选择性淋巴结。Lung ART研究患者主要使用3D-CRT，如果使用IMRT降低心肺毒性，结果是否会有所改变仍未可知。对于R1-R2切除术后，则必须行术后辅助放疗。
图3：Lung-ART术后辅助放疗 A DFS；B OS[16]
目前不同指南对N2患者是否PORT也有一定区别，最新版NCCN指南对于N2患者还是可以考虑术后序贯化疗和放疗；但是中国I-IIIB期NSCLC完全切除术后辅助治疗指南（2021版）明确表示，目前对于N0-2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后，均不推荐行辅助放疗。放疗技术快速发展的今天，PORT对生存结局的影响是否会有所改变不得而知，有待未来进一步研究[17]。
3.辅助靶向
在EGFR-TKI靶向药物优势人群尚未明确之前开展的EGFR-TKI术后辅助靶向治疗可切除NSCLC的相关研究，如RADIANT和BR19研究，由于入组人群标准未限定为EGFR基因突变阳性，最终都以失败告终，认为EGFR-TKI术后辅助靶向治疗未能显著延长DFS[18,19]。而在明确EGFR突变阳性患者使用EGFR-TKI疗效显著优于EGFR突变阴性的患者之后陆续开展靶向辅助治疗研究纳入人群均为EGFR突变阳性患者。一代EGFR-TKI辅助治疗已证实相比安慰剂或者化疗能显著延长DFS，遗憾的是长期随访数据未显示出OS获益。近期公布的EVIDENCE、EVAN、ADJUVANT、ADAURA等多项EGFR-TKI靶向治疗研究数据大放异彩，给辅助靶向治疗带来新的希望。
吴一龙教授牵头的ADJUVANT III期研究[20]对比吉非替尼和含铂双药化疗辅助治疗完全切除、病理学证实的II-IIIA (N1-N2) EGFR敏感突变(19 del/21 L858R)NSCLC，两组中位DFS 分别为30.8个月和19.8个月（p=0.001），但2020ASCO公布中位OS分别为75.5个月和62.8个月（p=0.674）。对ADJUVANT研究复发模式进一步探索发现，吉非替尼辅助治疗对于颅外复发转移的控制优于辅助化疗，但是否降低中枢神经系统复发风险还未可知。王长利教授牵头的EVAN II期研究[21]纳入的均为IIIA期R0切除EGFR敏感突变(19 del/21 L858R)NSCLC，厄洛替尼辅助治疗对比辅助化疗，中位DFS分别为42.41个月和20.96个月，最新2021ASCO公布的EVAN研究经过中位54.8个月的随访后，两组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月 (HR=0.318)，5年OS率分别为84.8%和51.1%。是目前第一项OS取得阳性结果的术后靶向治疗研究，然而，EVAN研究仅为II期临床研究，最终结论仍需III期临床研究的验证。周彩存教授牵头国产EGFR-TKI埃克替尼辅助治疗的EVIDENCE研究中期分析数据显示，II期-IIIA期EGFR敏感突变(19 del/21 L858R)NSCLC患者在完全切除术后，埃克替尼与辅助化疗组DFS分别为46.95个月和22.11个月（p＜0.0001），3年DFS率为63.88% vs 32.47%，埃克替尼组的不良反应发生率也显著低于化疗组，目前埃克替尼术后辅助治疗新适应症已经申请，也期待未来OS研究数据的公布。2021ELCC公布的真实世界研究数据提示一代EGFR-TKI埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼辅助治疗的疗效无明显差异。
图4：一代EGFR-TKI埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼辅助治疗的疗效
三代EGFR-TKI奥希替尼术后辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC的3期、随机、安慰剂对照和双盲的ADAURA临床研究[22]已重磅公布，奥希替尼辅助治疗显著性地提高DFS，进展风险降低83%，脑转移或死亡风险降低82%。基于此结果，目前NCCN指南和中国指南已推荐IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后常规使用含铂双药化疗和奥希替尼辅助治疗。ADAURA研究入选标准没有对术后辅助化疗做出限制，标准辅助含铂双药化疗后继续使用奥希替尼或直接使用奥希替尼辅助治疗均可，而非直接对比辅助靶向和辅助化疗，亚组分析表明无论是否接受辅助化疗，奥希替尼均有DFS的获益，不良反应发生率更低。EGFR-TKI辅助治疗可手术切除EGFR突变NSCLC的7个II或III期随机对照试验的荟萃分析[23]结果显示，EGFR-TKI辅助治疗可显著改善DFS，其中奥希替尼辅助治疗的DFS获益优于一代EGFR-TKI，且可显著降低脑病灶复发风险。
图5：ADAURA研究A II-IIIA期DFS；B IB-IIIA期DFS；C 亚组分析；D CNS DFS[22]
图6：一代EGFR-TKI埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼辅助治疗的疗效[23]
目前国内指南已将术后EGFR基因突变检测作为1类证据推荐。对于EGFR阳性患者，既可以使用EGFR-TKI单药，亦可辅助化疗后序贯EGFR-TKI。综合评估患者情况后个体化选择最合适的辅助靶向治疗模式。目前认为EGFR-TKI辅助治疗的时间应不少于2年。此外，另一种靶向治疗，抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗在辅助治疗中的研究以失败告终，相比单独化疗并未提高辅助治疗获益[24]。
4.辅助免疫
免疫治疗显著改善了晚期NSCLC治疗格局，治疗阵线也在不断前移，从晚期到局晚期，再到早期。目前免疫治疗在早中期可切除NSCLC的研究主要集中在新辅助治疗，有关免疫治疗辅助治疗的探索相对较少，包括Nivolumab的ANVIL研究、Pembrolizumab的KEYNOTE091研究、Atezolizumab的Impower010研究以及Durvalumab的加拿大癌症研究组。目前公布了IMpower010研究中期分析结果。IMpower010研究是一项评估早中期可切除IB（＞4cm）-IIIA期NSCLC（UICC第7版）患者在手术切除和最多4个疗程含铂方案辅助化疗之后，Atezolizumab用于辅助治疗的疗效和安全性的全球性、多中心、开放标签、随机3期研究。在II-IIIA期NSCLC患者中，Atezolizumab辅助治疗与最佳支持治疗相比，PFS显著改善(HR=0.79)，PD-L1阳性患者获益更为显著(HR=0.66)。Atezolizumab辅助治疗安全性良好。期待未来更多的研究结果公布。
二、辅助治疗人群选择
完全切除后的NSCLC患者5年生存率差异大，IA-IIIA期患者的生存率在36%-90%之间。辅助治疗的研究探索如火如荼，治疗手段的选择也愈发增多。如何合理选择辅助治疗人群，并为之个体化选择辅助治疗方案，规范、有效、精准开展辅助治疗也是我们迫切思考的问题。
1.根据分期选择
目前国内外指南明确规定，对于IA期患者不需要进行辅助治疗。IB期患者不常规推荐辅助化疗，NCCN指南对于IB期伴有高危因素患者经综合评估后建议辅助化疗，并推荐对于不适合接受含铂双药方案的患者，可接受口服奥希替尼，Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）对于IB期NSCLC根据多学科评估结果可考虑辅助化疗或奥希替尼辅助治疗；2020年CSCO指南则明确指出对于IB期NSCLC，包括有高危因素的肺癌，包括：低分化肿瘤(肺神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤血管侵犯、锲型切除、肿瘤>4cm、脏层胸膜受累、淋巴结状态不明，由于缺乏高级别证据支持，一般不推荐辅助化疗。IIA期患者可考虑术后辅助化疗，IIB-IIIA期患者则常规推荐辅助化疗。
2.根据生物标记物选择
EGFR-TKI辅助治疗在挫折中不断探索前进，目前对于EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗是重要治疗手段。但是是否所有EGFR突变阳性早期NSCLC患者均能从术后辅助EGFR-TKI治疗中获益呢？吴一龙教授团队基于ADJUVANT研究进一步开发的MEDUSA综合评分模型（Multiple-biomarker Evaluation to Determine the Utilization of Specific Adjuvant therapy）通过算法和深度学习，评估多种生物标志物，最终确定了根据TP53、NKX2-1 (TTF1)、CDK4、MYC、RB1 5个预测性生物标志物计算MEDUSA，以确定最佳的术后辅助治疗方案。按评分标准将患者分为三组，第一组评分≤-0.5(SG组)，约占总人数三分之一，EGFR-TKI辅助靶向治疗DFS获益显著；第二组评分-0.5～0.5 (MG组)，约占总人数一半，该组患者辅助靶向治疗DFS略优于辅助化疗，但获益不明显；第三组评分≥0.5（VP组），约占总人数14%，该组患者代表性基因突变是RB1，辅助化疗DFS显著优于辅助靶向治疗。MEDUSA综合评分模型利用多个基因标志物将EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC术后不同辅助治疗方案的最佳获益人群进行精准划分，有助于个体化、精准化选择治疗方案。EVEN研究进一步探索分析也发现，TP53、MUC16、FAM104B、KMT5A和DNAH9是最常见的合并突变，而合并UBXN11突变的患者与较差的DFS有关。
可切除NSCLC术后微小残留病灶（MRD, minimally residual disease）指血液中可检测到来自肿瘤的DNA，与术后复发相关[25-27]。术后检测ctDNA阳性的患者复发风险显著高于ctDNA阴性患者，基于ctDNA指导的MRD可精准识别高危人群，判断辅助治疗疗效。并且ctDNA检测阳性平均早于影像学检查70天，动态监测ctDNA，用于预测复发优于传统的临床或影像学方法[26]。然而，MRD检测目前检测方法参差不齐，缺乏标准检测方法，对于EGFR突变阳性患者辅助化疗后MRD阴性是否还需要继续辅助靶向治疗等诸多疑问也悬而未决，MRD指导临床工作道阻且长。
当前精准医学治疗的理念下，依靠单一的生物标志物选择患者和治疗方案存在诸多困难，如何筛选出真正的获益人群，更精准地开展辅助治疗也是我们未来需要思考的问题。
三、辅助治疗思考与展望
关于精准辅助治疗的开展还存在诸多问题有待解决，在此提出个人浅显的见解，期待各位专家同仁的指正。
1.辅助治疗的研究多以DFS作为主要终点，而DFS无法完全替代金标准OS。ADJUVANT研究中一代EGFR-TKI辅助治疗显著的DFS获益最终未能转化成OS获益；EVAN研究虽然取得了OS的获益，但仅为II期临床研究，能否指导临床还有待商榷；三代EGFR-TKI奥希替尼维持治疗是否能获得OS获益有待ADAURA的长期随访结果。因此尚无明确证据表明EGFR-TKI靶向治疗较辅助化疗能提高OS。
2.EGFR-TKI辅助治疗的最佳时机和疗程有待明确。大多数早期肺癌复发进展的高风险时间段在最初的12-24个月，IB期高复发风险可能集中在12个月内，Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中在24个月内，此后逐渐降低[28]。因此，大多数研究术后辅助治疗研究如ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE等研究一代EGFR-TKI最长给药时间为2年。ADAURA研究奥希替尼最长给药时间可达3年。ADJUVANT研究DFS获益未能最终转化为OS获益，是否与其EGFR-TKI用药时间过短有关？延长EGFR-TKIs的给药时间能否进一步改善临床结局？ⅠB期与Ⅱ-ⅢA期患者复发高风险时间段不同，辅助治疗时间是否应该区分？辅助治疗最佳模式应该是直接辅助TKI还是辅助化疗后TKI维持，亦或者是否可以EGFR-TKI同步化疗？EGFR-TKI辅助治疗的最佳时机、持续时间用药模式等均需进一步探索。
3.目前EGFR-TKI辅助治疗主要集中在敏感突变，EGFR突变位点不同，对靶向药物敏感程度也不同，例如EGFR-20ins突变患者大多对EGFR-TKI耐药，奥希替尼术后辅助治疗很难达到有效疗效，不同EGFR阳性突变患者，应该有所区分。此外，关于EGFR-TKI术后辅助治疗NSCLC后复发的机制和治疗也缺乏数据。
4.目前可切除NSCLC新辅助治疗的研究热点集中在免疫检查点抑制剂相关研究，但是EGFR突变阳性患者免疫治疗疗效欠佳。新辅助治疗相较于与辅助治疗具有降期的优势，主要终点多为病理学缓解，相对于辅助治疗的DFS和OS，可以加快研究进展。通过对比新辅助治疗前后肿瘤微环境的变化，也有助于识别有潜在预后意义的生物标记物，筛选出治疗敏感人群，实现最大的治疗效益。因此，EGFR-TKI新辅助治疗研究开展具有较大临床意义。CTONG1103（EMERGING）是一项全国多中心、随机对照Ⅱ期研究[29]，对比了厄洛替尼和化疗新辅助治疗ⅢA-N2期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性，中位随访时间为62.5个月，两组中位OS分别为42.2个月和36.9个月（HR=0.83，p=0.513），3年的OS率分别为58.6%和40.8%（p=0.819），5年OS率分别为55.9%和27.6%（p=0.252）。在所有预先设定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR突变类型均未观察到两组的OS存在显著差异。患者后续的治疗，尤其是靶向治疗对OS获益贡献最大。厄洛替尼组患者后续接受再挑战EGFR TKI治疗(n=15)，ORR为53.3%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位PFS为10.9个月，中位PPS为 21.9个月。在后续随访中，未观察到新的不可预期的严重不良事件（SAE）。正在进行NeoADAURA研究（NCT04351555）是一项II-IIIB(N2)期EGFR突变阳性的NSCLC患者新辅助靶向治疗的III期、随机、对照的临床研究，分为安慰剂联合化疗、奥希替尼联合化疗和单纯奥希替尼三组，主要终点为主要病理缓解率（肿瘤残留≤10%）。
尽管肺癌靶向、免疫辅助治疗已曙光初现，未来可期。但随着治疗药物选择增加，更应注重规范化治疗和全程化管理。根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略。然而，EGFR-TKI 辅助治疗最佳获益人群及治疗模式、复发后治疗等问题仍有待解决。此外，当前精准医学治疗的理念下，依靠单一的生物标志物选择合适的患者和治疗方案，预测患者的生存预后面临诸多挑战，通过多基因构建的体系来开展精准的预后预测和精准治疗是未来研究方向。
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