我国是食管癌的高发国家，以鳞状细胞癌为主。由于起病隐匿，60-70%的患者就诊时已失去手术机会。尽管传统的手术、放化疗等治疗方式有了很大进步，患者的预后仍不理想，5年生存率不足20%。近年来，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌等多个瘤种中大放异彩，成为肿瘤综合治疗的重要手段之一。食管癌具有高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB），免疫原性高，是免疫检查点抑制剂治疗实现突破的重要肿瘤之一。本文就近期食管癌免疫治疗的部分临床研究结果进行简要盘点，并针对目前的热点问题及发展方向提出个人观点，以期对食管癌的诊疗发展带来一点帮助。
山东大学齐鲁医院放疗科
美国内布拉斯加大学医学中心 博士
发表文章：以第一作者在Cancer Science, FEBS Journal, MCB, JBC, Cell Signal等国际知名杂志发表SCI论文7篇，影响因子30余分
科研项目：主持国家自然科学基金青年项目一项、主持中国博士后基金面上项目一等资助一项，以主要参与人参与国家自然科学基金面上项目两项
1. 鸿渐于陆：免疫治疗二线地位的确立
晚期食管癌的药物治疗在过去几十年发展缓慢，一线治疗仍以氟尿嘧啶联合铂类化疗为主，二线治疗虽有紫杉醇类、伊立替康等药物可选择，但并无标准治疗方案。
2019年食管癌免疫治疗领域的三大研究即帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗对比二线化疗治疗晚期食管癌的多中心III期RCT（KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT）打破了食管癌二线治疗数十年的“僵局”。
KEYNOTE-181试验是全球第一个在食管癌治疗中头对头对比免疫治疗与标准化疗的大型Ⅲ期RCT。帕博利珠单抗（K药）二线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）转移性食管鳞癌显示出良好的有效性和安全性（帕博利珠单抗组mOS达9.3个月，较化疗组延长2.6个月）,成为全球首个获批用于食管癌的免疫药物，并获得NCCN及CSCO等指南推荐用于二线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）的复发性局晚期或转移性食管鳞癌患者1。北京大学肿瘤医院沈琳教授团队进一步对该研究的中国人群数据进行了分析,帕博利珠单抗在总生存（OS)、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）等数据上都显示了较化疗显著的疗效和安全性优势，帕博利珠单抗治疗中国食管癌患者的疗效数据显著优于整体研究人群数据。
ATTRACTION-3结果显示，不论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗（O药）比化疗组（多西他赛或紫杉醇）mOS延长2.5个月，且DOR更长达6.9个月2。纳武利尤单抗因此成为全球首个不区分PD-L1表达水平、显著延长晚期食管癌患者OS的免疫治疗药物。中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授在2019年11月世界食管疾病大会上公布了针对中国晚期或转移性食管鳞癌患者的III期临床试验ESCORT的结果：与化疗（多西他赛或伊立替康）相比，卡瑞利珠单抗显著提高ORR（20.2% vs 6.4%）、降低死亡风险（HR:0.71），延长中位生存期2.1个月3。基于此研究，《CSCO食管癌诊疗指南（2020版）》将卡瑞利珠单抗作为晚期食管鳞癌二线治疗的I级专家推荐。
以上研究结果的发布确立了免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中的地位，意味着食管癌治疗免疫时代的真正到来。同时，也带给我们多个提示：①亚洲人群和食管鳞癌亚组可以从二线免疫治疗中获益更多，提示免疫治疗的疗效在地域和病理类型等方面存在明显差异；②对于PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管癌患者，免疫治疗的优势更明显，PD-L1表达目前仍是评估患者免疫治疗获益程度的检测指标；③免疫治疗较单药化疗有更好的安全性和耐受性，带来向更前线推广的可能性。
2. 双龙取水：免疫联合化疗正式进军食管癌一线治疗
纵观已公布的临床试验结果，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的有效率仅为11.3-20%，无法满足一线治疗的需求。因此，免疫联合治疗成为晚期食管癌寻求一线治疗突破的主要手段。基础研究结果显示，部分化疗药物可通过增加肿瘤细胞免疫原性、去除免疫抑制、调节免疫应答反应等机制增强免疫治疗效果4。由于化疗是晚期食管癌的一线标准治疗方式、化疗联合免疫治疗协同增效、且其不良反应与免疫治疗不重叠等，使得化疗药物成为免疫药物进军一线治疗的“首选搭档”。
2020年9月ESMO年会公布了KEYNOTE-590中期分析结果5。在PD-L1表达非选择人群中，一线帕博利珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶+顺铂）ORR达到45.0%，与化疗（29.3%）相比提高了54%；帕博利珠单抗联合化疗将所有患者的死亡风险降低27%，而在食管鳞癌 PD-L1 CPS≥10的患者中更是降低了43%；联合治疗组和化疗组3-5级药物相关不良事件发生率分别为72%和68%。这提示我们，免疫联合化疗一线治疗可以用于所有转移性食管癌的一线治疗，无论PD-L1表达情况。
KEYNOTE-590不负众望，成功改写NCCN、CSCO等各大指南。至此，免疫联合化疗正式进入晚期食管癌的一线治疗。同时也带给我们几点思考：①试验人群mPFS、ORR等近期疗效和mOS远期疗效指标均有延长，充分体现了免疫与化疗的协同作用为患者带来全面的生存获益；②45%的ORR意味着有接近一半的患者肿瘤影像学评估可至少缩小30%，局晚期患者中ORR意味着缩瘤、降期能力，提示免疫联合化疗带来转化治疗的可能性以及未来向辅助治疗、新辅助治疗挺进的潜力；③晚期食管癌患者多营养状态较差，联合治疗的安全性不容忽视。尽管研究显示免疫联合化疗的不良反应略高于化疗组，但并无显著性差异，不良反应可防可控，安全性良好。
2020年12月卡瑞利珠单抗+紫杉醇联合顺铂（TP）的研究结果（ESCORT-1st）公布，主要终点结果达到方案预设的有效标准。卡瑞利珠单抗联合TP方案一线治疗晚期食管癌，较TP方案标准一线治疗可显著延长DFS和OS。卡瑞利珠单抗是国产PD-1抑制剂，TP方案是真实世界中国食管鳞癌更普遍的化疗方案，该治疗方案显然更适用于中国患者，有望成为中国转移性食管癌一线治疗的新方案。
3. 密云不雨：局晚期不可切除患者免疫联合治疗曙光初现
根治性同步放化疗是局晚期不可切除食管癌的标准治疗方案，然而疗效不容乐观，5年OS仍徘徊在20-30%。免疫联合放化疗能否改善这一局面值得探索和期待。目前多个研究已显示，放疗与免疫治疗有明显的协同作用：放疗可以提高食管癌肿瘤细胞的PD-L1及CTLA-4表达水平6，而免疫治疗可改善放疗引起的PD-1及CTLA-4上调导致的免疫耐受；另一方面，放疗促进肿瘤细胞产生表位抗原，增强抗原呈递，以及中和免疫微环境的抑制因素从而促进T细胞活化7,8。而在不良反应方面，2019年10月发布的I期研究Keynote-001的5年随访数据告诉我们，放疗与免疫的联合其副作用并没有增加9，这一结果为放疗联合免疫治疗扫清了道路，为局晚期治疗中免疫药物的参与加入提供了条件。目前相关研究较少，但已有多种免疫药物入局，替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗、帕博利珠单抗等多项免疫药物治疗不可切除局晚期食管鳞癌的探索性研究正在进行中。
2020年ASCO年会上公布的一项小样本研究开创了免疫联合同步放化疗治疗局晚期食管癌的研究先河。该研究是卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局晚期食管鳞癌的单臂Ib期临床研究。结果显示ORR高达65%，1年PFS率达80%，1年OS率达86%，且不良反应发生率与既往研究类似10。目前相关III期临床试验（SHR-1210-III-323）正在进行中。TENERGY试验是一项多中心的II期临床研究，旨在评估同步放化疗后阿替利珠单抗对不可切除局晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性11。该研究与肺癌著名的PACIFIC研究采用了类似的设计，期望局晚期不可切除的食管鳞癌患者也能获得长期生存。
目前免疫治疗在局晚期不可切除食管癌中的证据等级较低。初期研究中的高ORR、长OS提示，免疫治疗与放疗、化疗、甚至手术联合应用在未来大有可为。然而还有很多问题需要进一步探索，例如同步还是序贯，放化疗介入的时机、化疗方案、放疗剂量及分割模式等等。同时还要兼顾毒副反应，注重细节。这些不仅需要大样本临床试验的验证，更需要临床实践经验的积累，才能更好地展现联合治疗的最优模式。
4. 或跃在渊：局晚期可切除食管癌新辅助治疗有待突破
对于局晚期可切除的食管癌，新辅助同步放化疗+手术的综合治疗模式是标准治疗。如何提高R0切除率、降低局部复发率并最终转化为生存获益是目前亟需解决的问题。鉴于姑息性治疗及根治性放疗中免疫治疗与放化疗的协同作用，将免疫治疗提前到新辅助治疗中值得一试。一项发表在Science期刊的最新研究表明，PD-1抗体新辅助治疗可增强抗肿瘤T细胞的全身免疫活性，这为免疫新辅助治疗树立信心12。同时，最新NCCN/CSCO指南指出术前新辅助治疗的缓解程度与患者预后密切相关。免疫治疗带来的ORR提升，相比于传统化疗药物进一步降低肿瘤负担，使患者进一步获益。
荷兰的PERFECT研究是一项新辅助放化疗联合阿替利珠单抗治疗可手术切除的食管腺癌的Ⅱ期研究。患者接受术前放化疗+阿替利珠单抗，pCR率达39%，而经典的CROSS研究中食管腺癌的pCR率仅为23%13。韩国进行了一项术前放化疗联合帕博利珠单抗治疗局晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究（NCT02844075），仅入组鳞癌患者，原发灶的完全缓解率（ypT0）为46.1%，且完全缓解与更好的生存有相关性14。美国一项纳武利尤单抗联合同步放化疗新辅助治疗II/III期食管/胃食管交界处癌的IB研究（NCT03044613）显示pCR率达40%,无3级及以上免疫相关毒性，安全性良好。现阶段，免疫联合化疗以及免疫联合放化疗的II期临床研究已显示出较为积极的结果，病理完全缓解（pCR）率达46%，且安全性可接受15。
上述研究为免疫抑制剂参与食管癌新辅助治疗增添了有力证据，也为我们带来一些思考：免疫联合同步放化疗是否能通过提高pCR率从而转化为生存获益？或者推迟甚至避免手术，使得患者保留完整的食管功能，从而提高生活质量？新辅助免疫联合放疗或化疗能否代替新辅助同步放化疗成为标准治疗？相信在不远的将来，III期临床研究将告诉我们答案。
5. 利涉大川：局晚期可切除食管癌中辅助治疗领域再下一城
虽然约有25-30%的食管癌患者经新辅助放化疗和手术切除后能达到完全缓解，但仍有70-75%的患者并未能达到。针对这些患者，目前尚无辅助治疗方案能够改善其治疗效果。CheckMate 577研究开启了食管癌辅助免疫治疗的新篇章。该研究评估了纳武利尤单抗对比安慰剂在新辅助放化疗+手术后未达到病理完全缓解的食管或胃食管交界处癌的疗效。结果显示，与安慰剂组相比，接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位DFS延长一倍（22.4个月 vs 11.0个月）（HR：0.69）；在预先设定的亚组中，所有亚组患者观察到一致的DFS获益；安全性分析显示，纳武利尤单抗的耐受性良好16。这是辅助治疗在食管癌及胃食管交界处癌领域实现的首次突破，也是免疫治疗向围手术期治疗挺进的一个重要成果。纳武利尤单抗被纳入《NCCN临床实践指南：食管癌和胃食管交界处癌（2020.V5）》，为新辅助放化疗和手术后未达到完全缓解的患者提供了可减少复发风险的治疗选择。
6. 时乘六龙: 免疫联合治疗策略百花齐放
由于不同免疫检查点抑制剂的作用机制不同，人们开始探索PD-1/PD-L1抑制剂与其他检查点抑制剂的联合用药能否带来更多获益。多个免疫联合免疫的一线治疗临床研究正在进行中。其中包括纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（双免）的CheckMate 032研究、双免对比免疫联合化疗的CheckMate 648研究等等，初步的研究结果显示免疫联合免疫有协同作用的优势，但不良反应的发生率也随之增高。因此，在免疫治疗的临床实践中需密切关注其毒副作用及相关处理措施。此外，一些小样本的免疫联合靶向VEGFR抑制剂阿帕替尼的研究以及联合免疫调节因子如LAG-3, OX40, IDO1抑制剂等的临床研究也在进行中，期待这些研究为食管癌的免疫联合治疗带来新的希望和选择。
7. 潜龙勿用：常规免疫治疗生物标记物在食管癌中的应用
尽管免疫治疗在食管癌治疗总体人群中展现出有效作用，但获益人群不超过50%。在其他肿瘤中确定的预测性生物标志物包括PD-L1状态、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷错配修复缺陷（MMR）、微卫星不稳定性（MSI）等，是否在食管癌中扮演类似的角色仍不明确。PD-L1表达水平是PD-1/PD-1抑制剂疗效的重要预测标志物17-19，但在食管癌中指示效率不高。例如，在纳入人群均为中国鳞癌患者的ESCORT研究中，ORR、DCR与PD-L1表达无相关性20。TIL可能是PD-L1相关性差的原因之一。研究报道肿瘤微环境中高TILs和肺癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤等多种肿瘤预后相关21-24。在食管癌中，PD-L1的表达及肿瘤微环境中哪些细胞类型及因子具有更好的预测潜力仍需更多的证据。TMB是随着二代测序技术发展的免疫治疗标记物研究的热点之一。然而，中山大学徐瑞华教授在2018 POST ASCO GI会议上报道的临床研究显示≥12muts/Mb与<12muts/Mb的两组患者接受PD-1抑制剂治疗的ORR并无统计学差异。目前NCCN指南建议帕博利珠单抗作为二线或后续治疗MSI-H或dMMR实体肿瘤，然而其在食管癌中的指示效率并不高25，另外MSI-H/dMMR在食管癌中的发生率较低，也限制了其作为生物标记物的应用。
8. 亢龙有悔：免疫治疗疗效及不良反应标记物的探索之路
鉴于常规生物标志物对免疫治疗疗效预测作用仍有限，亟需寻找特异性预测食管癌免疫治疗疗效的生物标记物。2019年ACSO大会报道的NCT02915432研究对接受特瑞普利单抗治疗的食管鳞癌患者组织标本进行了全外显子测序和mRNA测序分析，结果显示染色体11q13区扩增情况与疗效相关。45%的患者有11q13扩增，无11q13扩增的患者有更好的ORR（30.8 vs 4.2%）和mPFS（3.7 vs 2.0个月），提示11q13扩增有可能作为免疫疗效负性预测指标26。Cheng JCH在2019年ASTRO大会口头报道了血清PD-L1, TGF-β1以及VEGF-A作为免疫联合生物标记物的可能性。此外，一些回顾性研究发现基线乳酸脱氢酶、血清IL-1ＲA 细胞因子作为标记物对食管癌免疫治疗具有指导作用27,28。然而，目前食管癌中免疫标记物的探索受到多方面限制：第一，虽然目前临床研究方兴未艾，食管癌中的临床研究开展较晚，相对于黑色素瘤、肺癌等肿瘤队列规模较小；第二，以上已挖掘的新的生物标记物基于队列较小，需后期大样本的前瞻性临床试验验证；第三，除了临床疗效之外，对于严重不良反应、超进展等免疫相关事件的生物标记物具有重要意义，目前尚无食管癌相关方面的研究；第四，目前单一生物标记物的给预测作用仍然有限，多种生物标志物的组合预测模型有可能是未来研究的方向。我们相信，伴随着临床研究的进一步深入、免疫治疗在临床的大规模应用、以及多组学、单细胞组学等技术的进步，期待在不久的将来会获得能够特异预测免疫治疗疗效、不良反应、超进展等的明确标记物，以筛选免疫治疗的优势人群。
9. 见龙在田：食管癌免疫治疗拨云见日，未来可期
食管癌具有高频率的非同义突变、放射敏感性等生物学特性，随着临床试验的遍地开花及实战经验的日积月累，免疫治疗将会在食管癌中取得更加广阔的应用前景。现阶段，免疫治疗已经从晚期食管癌的后线推进到二线、一线，乃至局晚期的围手术期治疗。在用药方案上，也从单药向联合方案探索。但是，多种治疗方式的联合应用也存在一系列问题，如多种药物的不良反应、过长的治疗周期、更多的治疗费用、患者耐受程度等，都需要更加严谨细致地评估。此外，我们亟待寻找合适的生物标记物对患者进行筛选，制定不同的治疗模式，从而真正实现个体化精准治疗。食管癌的免疫治疗之路荆棘丛生，道阻且长，但请坚信行者常至，未来可期，愿更多的循证医学证据为食管癌治疗带来新的突破，为患者铺就更长的生命之路！
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