PD-1抗体在成人肿瘤的研究如火如荼，并在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体肿瘤中取得了显著的进展。自PD-1抗体上市以来，是否能在儿童肿瘤患者中使用就成为一个值得关注的问题。对于这个问题， 研究者们最关注的是儿童相对于成人较脆弱的免疫系统能否抵抗PD-1引起的毒副反应以及儿童肿瘤中究竟哪一种具体的病种对PD-1抗体有效。
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科住院医师，临床博士后。国家奖学金获得者。主要的研究方向是儿童肿瘤、软组织肉瘤免疫治疗及靶向治疗，以第一作者或共同第一作者在Journal for immunotherapy of cancer、 Cancer biology& medicine、BMC cancer 等国际权威杂志上共发表SCI论文共9篇，累计被引用超过100次。主持国家自然科学基金青年基金1项，参与国家自然科学基金3项。
一：PD-1单药治疗——“鸡肋”还是“潜力股”？
迄今为止，PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab在晚期复发及难治儿童肿瘤患者中仅各进行了一项临床试验（KEYNOTE-051和ADVL1412）[1, 2]。研究表明pembrolizumab和nivolumab在大多数儿童患者中是安全且耐受的。KEYNOTE-051试验分析结果表明，pembrolizumab对儿童复发或难治性霍奇金淋巴瘤和一些不常见的肿瘤类型（间皮瘤和肾上腺皮质癌）具有抗肿瘤作用；而复发或难治性非中枢神经系统实体瘤或淋巴瘤的儿童肿瘤患者中似乎也从Nivolumab单药获益。然而，绝大多数病理类型的儿童实体瘤未能从单用PD-1抗体的免疫治疗中取得临床获益。这一结果虽然令人沮丧，但也不完全在意料之外。大多数儿童肿瘤以肿瘤突变负荷（TMB）低以及PD-L1表达水平低为其特征，通俗的说就是“冷肿瘤”。而霍奇金淋巴瘤因为染色体9p24.1染色体的改变，导致PD-L1的过度表达，使其对PD-1抗体敏感；另外，在一些dMMR/MSI-H的中枢神经肿瘤，因为错配修复发生缺陷也能导致其具有较强免疫原性，对PD-1抗体敏感。因此，已有正在开展的研究评估PD-1抗体在高频微卫星不稳定性(MSI-H)和双等位基因错配修复缺陷(bMMRD) 的儿童肿瘤中的有效性及安全性[3-5](NCT02992964、NCT02332668和NCT02359565)。
PD-1抗体在儿童肿瘤能否取得疗效，不能一概而论，找准病种是其关键。
在KENOTE-051 研究中，所有136个非霍奇金淋巴瘤及其他实体肿瘤患者中，获得明确部分缓解的病人有8例（5.9%[95%CI:2.6-11.3]）,包括2例肾上腺皮质癌，2例间皮瘤， 1例恶性神经节细胞胶质瘤，1例上皮样肉瘤，1例淋巴上皮样癌和1例恶性横纹肌样瘤。患者肿瘤靶病灶减少(减少<30%)包括有高级别胶质瘤，胚胎横纹肌肉瘤，其他非横纹肌肉瘤软组织肉瘤，胶质母细胞瘤，脊索瘤，室管膜瘤、肝母细胞瘤、神经母细胞瘤、节神经性神经母细胞瘤、中胚层肾瘤、恶性组织细胞增多症、炎性肌纤维母细胞瘤等。
二、PD-1免疫治疗多条赛道，蓄势待发
PD-1抗体治疗历来是“百花争艳”，在儿童肿瘤中也不例外。但是目前正在进行的几项PD-1单抗的临床试验中，主要都是处于I期临床试验研究阶段。例如，REGN2810作为单一药物在I期试验中被评估其治疗小于18岁复发或难治性实体肿瘤或中枢神经系统(CNS)肿瘤的安全性和药代动力学，并正在II期试验中被评估其联合放疗的安全性和有效(NCT03690869)。然而REGN2810目前适应征仅被批准用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌的PD-1单克隆抗体[6]。 另外， sintilimab作为国产PD-1抗体代表，其在儿童肿瘤中也正在开展I期3+3剂量爬坡临床试验（NCT04400851），旨在评估其治疗标准治疗失败的复发及难治儿童肿瘤的安全性及有效性。
值得一提的是, PD-L1抗体Atezolizumab也是儿童肿瘤免疫治疗研究的先行者。iMATRIX是一项I-II期临床试验, 评估了Atezolizumab在复发或难治的儿童和年轻实体肿瘤患者中的安全性和有效性。 结果显示，87例患者中仅有4例（5%）客观缓解，分别为1例霍奇金淋巴瘤患者、1例非霍奇金淋巴瘤患者和1例恶性横纹肌样肿瘤患者。因此，尽管在儿童和年轻人实体肿瘤中Atezolizumab的反应有限，但其却表现出良好的耐受性。 PD-L1单抗durvalumab也正在儿童淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤中开展一项I期临床研究 (NCT02793466)，评估其在儿童肿瘤中的安全性及药代动力学。
三、联合治疗方案众多，如何“慧眼识英雄”
由于PD-1单抗作用有限，越来越多研究者把目光投向了联合治疗。CTLA-4抗体与PD-1抗体机制不同，却相互补充。CTLA-4抗体动员更多免疫细胞集中到肿瘤微环境中[7]，而PD-1抗体激活被聚集在肿瘤微环境内的免疫细胞发挥功能，使得这场免疫战役战斗力提升[8]。但是，在儿童肿瘤患者中，这种强强联合能否使患儿获益尚不明确。目前的临床试验也仍在进行中。仅作为经验借鉴的有一项回顾性研究和病例报道。在回顾性研究中，Chantel等人报告了9例儿童复发/难治性CNS肿瘤患者，他们接受了ipilimumab和nivolumab。 其中，3例患者获得了PR，5例SD，1例PD[9]，总体的客观有效率超过80%。在病例报道中，一名19岁IV期上皮样肉瘤的男孩被报道，接受完一个周期ipilimumab和nivolumab联合治疗后, 肿瘤竟然完全神奇地消退[9, 10]。但是，基于目前只有回顾性研究或者单纯的个案数据，尚不能明确在儿童复发难治肿瘤中，PD-1抗体与CTLA-4单抗的方案是否能使其真正获益。临床实验数据的缺乏让人望而却步。但我们仍在临床试验网站上进行荟萃分析，发现在儿童肿瘤中目前正在进行的PD-1抗体联合CTLA-4抗体的研究，如下表所示。相信，在接下来的几年来，会有越来越多临床试验的数据在儿童中揭晓，我们拭目以待。
表. 儿童肿瘤患者中PD-1 /PD-L1抗体与CTLA-4单抗联合使用的相关临床试验的详细信息
除了CTLA-4, LAG-3抗体与PD-1抗体在抑制T细胞介导的免疫反应中有显著的协同作用[11]。目前，这种协同作用仅仅在黑色素瘤中大显身手[12]。LAG-3和PD-1双重阻断能否对儿童肿瘤患者有效还悬而未决。目前一项I/IIa期研究正在入组研究对象旨在评估LAG-3单克隆抗体(BMS-986016)单独应用或联合Nivolumab治疗12岁以上的晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性(NCT01968109)。 免疫检查点治疗与抗血管生成治疗，包括与多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的联用，如anlotinib、sunitinib、axitinib和apatinib。与这些药物的联用原理是，免疫检查点治疗可能促进血管正常化和抑制血管生成，以降低免疫检查点蛋白的表达，并重新编程肿瘤微环境。但尚不能确定其是否能在儿童肿瘤中有效。目前正在儿童中进行的PD-1/PD-L1单抗与VEGF抗体的联合作用的临床研究有NCT03277924、NCT03595124、NCT03711279、NCT03946943、NCT04126993、NCT04447274和NCT04503967，这些试验是否能够取得成功还有待结果的揭晓。
综上，PD-1抗体联用的方案，或许能为晚期及复发难治的儿童肿瘤带来希望的曙光。基于临床试验的开展，用于晚期中危或高危患者，或许也是时间问题。但是，联用最主要顾忌的是毒副作用，尤其是在儿童中做临床试验更加困难重重；但是道阻且长，行将所至。我们期待尽快看到PD-1抗体联用其他药物在儿童的数据，期盼有其他更好的新靶点或新药出现，与PD-1抗体配合，组成更强的“CP”。
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