2021年美国临床肿瘤学年会（ASCO）年会于6月4~8日以线上会议的形式召开。当地时间5月20日，ASCO官网公布了会议摘要内容，多项中国研究赫然在列。其中，基石药业两大明星药物——普拉替尼和艾伏尼布4项研究亮相。
普拉替尼
普拉替尼是国内首个获批的一种强效、高选择性RET抑制剂。用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。有效填补了国内治疗空白，为中国RET融合阳性晚期NSCLC患者带来巨大福音。本次报道更新了其用于RET融合阳性晚期NSCLC和实体瘤的更大样本量的疗效和安全性数据。
Abs 9089. 普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC患者带来快速、持久的临床获益
RET融合在NSCLC中的发生率约为1%~2%。全球多中心Ⅰ/Ⅱ期ARROW临床研究Ⅱ期扩展队列中入组了RET融合阳性晚期NSCLC患者，接受普拉替尼400mg QD治疗。自2019年7月方案修订后，初治患者允许可以接受化疗的患者入组。本次更新结果显示，化疗经治人群（126例）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为62%和91%，中位持续缓解时间（DoR）达到22.3个月。初治人群（68例）的ORR和DCR分别达到79%和93%，其中初治时可接受化疗的人群（25例，方案修订后）为88%和96%。无论是否接受过治疗，中位至缓解时间均为1.8个月。
普拉替尼治疗RET融合阳性晚期NSCLC，无论患者既往是否接受过治疗，包括初治时不能接受铂类化疗的预后较差的患者，普拉替尼均显示出快速、持久的临床疗效。该研究结果提示，规范化RET融合基因检测，可使更多存在RET融合的NSCLC患者从普拉替尼治疗中获益、惠及中国更多患者。
Abs 3079. 普拉替尼治疗RET融合阳性晚期实体瘤疗效确切，耐受性良好
RET融合是多种实体瘤患者的致癌驱动基因。全球多中心ARROW研究入组了RET融合阳性的实体瘤患者。本次报道更新了普拉替尼用于RET融合阳性除NSCLC和甲状腺癌以外的其他实体瘤的疗效和安全性数据。
截至2020年5月22日，共入组了21例RET融合阳性实体瘤患者，包括除NSCLC以外的肺癌4例、胰腺癌3例、结肠癌3例、胆管癌3例、原发未知肿瘤2例、其他实体瘤6例。其中，11例（52%）患者曾接受过≥2线治疗。最常见的RET融合伴侣为CCDC6和KIF5B（均为24%），其余为NCOA4（19%）、其他（10%）和未知（24%）。在19例可评估患者中，ORR为53%，在不同类型的实体瘤中均观察到肿瘤缓解，中位DoR为19.0个月。临床获益率[CRB，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）持续≥16周的比例]为68%。在18例进行了基线后影像学评估的患者中，89%的患者观察到肿瘤缩小。
在所有接受普拉替尼400mg QD治疗的患者（n=471）中，最常见（≥25%）的治疗相关不良事件（TRAE）包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（39%）、贫血（35%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（28%）、便秘（26%）和高血压（25%）。6%的患者因TRAE而终止治疗。
此研究结果提示，普拉替尼治疗RET融合阳性的多种晚期实体瘤患者显示出优异、持久的抗肿瘤疗效，且耐受性良好。临床上应更多的对实体瘤患者进行RET检测，以使更多患者能够从普拉替尼治疗中获益。
ARROW研究的RET融合阳性实体瘤患者的入组工作仍在招募中。
艾伏尼布
艾伏尼布是强效、高选择性同类首创口服异柠檬酸脱氢酶（IDH1）突变抑制剂，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评用于治疗携带IDH1突变的经治胆管癌。本次大会ClarIDHy研究最终数据报道（摘要号4069），再次证实了艾伏尼布的疗效和安全性。此外，艾伏尼布联合维奈托克+/-阿扎胞苷联合方案治疗IDH1突变的恶性髓系血液疾病（摘要号7012），也未来可期。
Abs 4069. 随机双盲Ⅲ期ClarIDHy研究最终OS结果：艾伏尼布可为IDH1突变经治晚期胆管癌带来临床获益
IDH1突变发生可见于约20%的肝内胆管癌，艾伏尼布是首创的靶向IDH1突变的口服，小分子抑制剂。ClarIDHy研究旨在不可切除或转移性IDH1突变的胆管癌患者中，评估艾伏尼布对比安慰剂的疗效。既往研究结果显示，研究已达到主要终点，无进展生存期（PFS）显著提高，将患者疾病进展或死亡风险降低了63%（HR=0.37，P<0.0001）。艾伏尼布对比安慰剂的客观缓解率（ORR）为2.4% vs 0%，疾病稳定率为50.8% vs 27.9%。生活质量分析显示，治疗第2周期时，艾伏尼布组患者的体能和情感功能下降的幅度更低（nominal P<0.05）。
入组患者按2：1随机分配接受艾伏尼布（500mg，qd）或安慰剂治疗。截至2020年5月31日，780例患者接受了IDH1突变检测，187例患者随机分配接受艾伏尼布（n=126）或安慰剂（n=61）治疗。91%的患者为肝内胆管癌；93%的患者为转移性疾病；47%的患者既往接受2线治疗。安慰剂组70%的患者在进展后交叉接受艾伏尼布治疗。目前，总生存（OS）数据已成熟，艾伏尼布和安慰剂组的OS事件率分别为79%和82%；两组的中位OS分别为10.3个月 vs 7.5个月（HR=0.79；95%CI：0.56-1.12；单侧P=0.093），安慰剂组RPSFT（rank-preserving structural failure time）模型调整后的中位OS为5.1个月（HR=0.49；95%CI：0.34-0.70；P<0.0001）。艾伏尼布组和安慰剂组≥3级TRAE发生率分别为7%和0%，因AE导致治疗终止的患者分别为7%和9%，未观察到治疗相关死亡。
艾伏尼布的耐受性好，即使安慰剂组在进展后有很高比例的患者接受了交叉治疗，但仍观察到艾伏尼布组有OS获益的更好趋势。结合既往PFS和生活质量数据，研究证实艾伏尼布可以给IDH1突变晚期胆管癌患者带来临床获益。
Abs 7012. 艾伏尼布联合维奈托克+/-阿扎胞苷方案治疗IDH1突变的恶性髓系血液疾病，疗效可期
在恶性髓系血液疾病中，IDH1突变发生率大约为5%~15%，该突变通过产生竞争性的肿瘤代谢物2-羟戊二酸盐（2-HG），抑制了骨髓细胞的正常分化，促进肿瘤的发生，同时发生IDH1突变的恶性肿瘤表现出对抗凋亡蛋白（BCL-2）的依赖，增加对BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）的敏感性。一项ⅠB/Ⅱ期研究入组了伴IDH1突变的骨髓增生异常综合征（MDS）、新诊断的急性髓系白血病[AML，骨髓病态造血及高风险进展为急性髓细胞白血病（sAML）]或复发/难治性（R/R）AML患者，评估艾伏尼布（IVO，500mg，qd，d15天后持续用药）联合维奈托克（VEN，d1-14）+/-阿扎胞苷（AZA，75mg/m2，d1-7，q28d）的疗效和安全性。分为3个剂量（DL）队列：DL1为IVO+VEN 400mg；DL2为IVO+VEN 800mg；DL3为IVO+VEN 400mg+AZA。主要终点包括安全性、耐受性和IWG所定义的总体客观缓解率（ORR： CR+CRi+CRh+PR+MLFS）。本次报道中期分析结果。
25例可评估患者（DL1：6例；DL2：6例；DL3：13例）的中位随访时间为16.1个月。84%（21例）的患者为AML（13例新诊断，其中8例初治，5例sAML），16%（4例）的患者为MDS。2例患者既往接受过一种IDH1抑制剂。总体人群中，患者的ORR达到92%（DL1：67%，DL2：100%，DL3：100%）；其中复合CR率（包括CR+CRi+CRh）达到84%（DL1：67%，DL2：100%，DL3：85%），新诊断AML、R/R AML和MDS的复合CR率分别为92%（初治100%，sAML 80%）、63%和100%。所有患者的中位治疗周期数为4（DL1：8.5，DL2：6，DL3：4），1年持续缓解率为62%（DL1：33%，DL2：50%，DL3：82%）。目前，8例患者接受干细胞移植（DL2：2例，DL3：6例），8例患者仍在接受研究方案治疗（DL1：2例，DL2：1例，DL3：5例）。总体人群的1年OS率为68%（DL1：50%，DL2：67%，DL3：78%）。采用流式细胞术检测，可测量残留病灶阴性的CRc患者达到60%（初治AML：67%，R/R AML：60%，MDS：33%），提示这些患者的预后更好（中位OS分别为NR vs 8.5个月，P=0.038）。最常见的3~4级AE包括粒缺性发热（28%）和肺炎（24%）。2例和4例患者发生了肿瘤溶解和分化综合征。
表1. 不同剂量组患者的疗效数据
在伴IDH1突变的恶性髓系血液疾病患者中，IVO+VEN+/-AZA是一种有效的治疗方案，且不良反应可控。目前，该研究仍在继续进行中。
总结
随着多基因检测在临床的普及，越来越多的罕见治疗靶点被发现，研发有潜力的靶向药物有望改变这类罕见突变患者的命运。基石药业引入的普拉替尼和艾伏尼布均是针对相对罕见靶点的口服小分子抑制剂。2021年3月24日，普拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为中国首款特异性RET抑制剂，为中国RET融合阳性NSCLC患者开创了精准治疗新时代。在本次大会上，ARROW研究更新结果进一步证实了其用于RET融合阳性NSCLC和实体瘤患者的疗效和安全性。艾伏尼布是首创的口服IDH1突变抑制剂，目前已获FDA优先审评用于治疗携带IDH1突变的经治胆管癌，同时被NMPA药品审评中心纳入“临床急需境外新药名单”。本次大会更新的数据，再次证实了艾伏尼布的疗效和安全性，期待艾伏尼布能尽早在中国落地，为这类患者带来一线生机。艾伏尼布联合维奈托克+/-阿扎胞苷方案对IDH1突变的恶性髓系血液疾病也展示出极具潜力的初步疗效，目前研究仍在进行中，未来值得继续关注。
1. Giuseppe Curigliano, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion positive non-small cell lung cancer: Update from the ARROW trial. 2021 ASCO, abs 9089.
2. Vivek Subbiah, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitor pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from the ARROW trial. 2021 ASCO, abs 3079.
3. Ghassan K. Abou-Alfa, et al. Final results from ClarIDHy, a global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. 2021 ASCO, abs 4069.
4. Curtis Andrew Lachowiez，et al. A phase Ib/II study of ivosidenib with venetoclax +/- azacitidine in IDH1-mutated myeloid malignancies. 2021 ASCO, abs 7012.
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