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【2021 ASCO抢先看】口头汇报：李法美尼症候群（LFS）中大约50%的TP53变异存在分类错误：一项对TP53变异携带者的临床评估

2021年05月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

李法美尼症候群是由来自于父母遗传或是发生在胚胎细胞上的p53蛋白质基因突变所引起，有这种症状的人通常会有极高机率罹患各种肿瘤与癌症。这也是因为p53蛋白质在抑制肿瘤的重要性所导致。今年，来自美国哈佛大学医学院丹娜-法伯癌症中心Sierra Madre团队的一项最新多中心研究将于两周后线上举行的ASCO年会“预防，降低风险和遗传性癌症”专场的进行公布和口头报告。研究介绍了该团队针对李法美尼症候群患者分子分型的最新研究成果。

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背景

针对不同病情李法美尼症候群（LFS）患者的多基因panel检测(Multigene panel testing，MGPT)鉴定了大量存在于TP53基因的致病或可能致病(P/LP)变异。其中，研究者尤其对TP53低等位基因分数(VAF)变异更为关注，这些TP53基因的VAF变异可能提示LFS患者可能具有诸如基因融合或异常克隆扩增(aberrant clonal expansion, ACE)等变异，这些变异也可能意味着意义不明的克隆性造血(Clonal hematopoiesis of indeterminate potentia,CHIP)或其他相关疾病的存在。对遗传类型不同癌症患者及其亲属来说，癌症治疗和风险管理的有效方法大相径庭，精准区分这些TP53变异的具体类别与差异至关重要。在这项报告中，哈佛医学院丹娜-法伯癌症中心的研究人员报道了一项TP53阳性先证者评估，以确定一线LFS病人生殖系与体细胞系的遗传差异。

方法

对2012-2019年间经MGPT（83例全血基因组，1例唾液基因组）确认的TP53 P/LP变异先证者数据进行了回顾分析。参考VAF变异类型由商业化的基因检测实验室提供。选择满足LFS要求没有低VAF的迹象或生殖系存在TP53 p.R337H变异的受检者作为已知家系变异的阳性先证者。对于携带未知胚系变异的受检者，数据来源于其家族成员、培养的皮肤成纤维细胞、其他体良性组织或肿瘤组织的辅助测试结果。使用所有可获取的数据对TP53的各项遗传变异进行了分类。强调了精准识别TP53 P / LP变体特定类行对于该类患者疾病和相关风险管理的重要意义。

结果

在84例先证者中，28例(33%)具有由上述初始标准确定的种系TP53 P/LP变异；18例(21%)通过辅助检测确认为种系变异。7例(8%)被归类为组成型镶嵌(constitutional mosaicism)。在11例(13%)先证者中，TP53变异体ACE一致，9例(11%)先证者CHIP情况一致，2例(2%)血液恶性肿瘤情况一致(1个CLL，1个非霍奇金淋巴瘤)。尽管进行了辅助测试，仍有5例(6%)病例无法归类。15名(18%)先证者拒绝进一步检查。

结论

在外周血或唾液MGPT中发现的TP53 P / LP变体并不总是起源于胚系变异。在癌症遗传学临床队列中，只有54％的患者携带TP53 P / LP胚系变异。这些患者与组成型镶嵌症变异携带者（8％）同样需要得到研究人员和临床医生的额外关注。对来自成纤维细胞或其他组织样品的检测结果，VAF评估以及家庭成员TP53变异情况的遗传学分析可能会帮助研究人员和临床医生将区分病人TP53胚系变异，组成型镶嵌变体及ACE。扩大MGPT的使用将助力解决这一临床挑战，帮助临床医生和研究人员建立更为合理的TP53变异检测，分型和评估策略，以精准识别TP53 P / LP变体的真实组成状态，助力病人临床获益及风险管理。

参考文献

Alison Schwartz, Sophie Hyman, Samantha Stokes et al. Nearly half of TP53 variants are misattributed to Li-Fraumeni syndrome: A clinical evaluation of individuals with TP53 variants detected by hereditary cancer panel assays on blood or saliva. 2021 ASCO, abs 10501.

责任编辑：Annie
排版编辑：Annie