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【BJC】中国专家缔造新传奇，安罗替尼破局复发/难治小细胞肺癌！

2021年05月19日

来源：肿瘤资讯

基于ALTER 1202研究，早在2019年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）便批准了安罗替尼扩展适应证，用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗，成为此部分人群的标准治疗方式之一，而且是目前唯一一个单药三线及以上治疗小细胞肺癌有效的抗血管生成药物。2021年5月18日，ALTER 1202研究在《英国癌症杂志》（British Journal of Cancer，BJC）在线发表，吉林省肿瘤医院程颖教授为文章通讯作者兼第一作者^[1]。

安罗替尼是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、干细胞生长因子受体（c-Kit）等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。该药是正大天晴药业集团自主研发的抗肿瘤1.1类新药，相比于传统抗血管抑制剂，其作用靶点更为广泛，疗效更好。

ALTER 1202研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期研究，入组了年龄18～75岁，组织学确诊的小细胞肺癌患者，同时要求入组患者既往接受过至少2线化疗，有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶，ECOG PS评分为0-2分。入组患者随机2∶1分别接受安罗替尼（12mg，qd，d1-14，q3w）或安慰剂治疗。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和耐受性。

在2018年世界肺癌大会（WCLC）和2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，程颖教授先后口头报告了ALTER 1202研究的PFS和OS结果，安罗替尼相比安慰剂，带来了PFS和OS的显著改善。

数据截止2018年6月30日，安罗替尼组（n=81）的中位PFS为4.1个月，显著优于安慰剂组（n=38）的0.7个月，降低81%的疾病进展或死亡风险（HR=0.19，95%CI 0.12～0.32，P＜0.0001）。探索性事后分析结果显示，在ECOG PS评分、疾病分期、复发类型、既往治疗线数、脑转移等大多数亚组中，安罗替尼均带来PFS的获益。

ALTER 1202研究PFS分析^[1]

安罗替尼组的DCR达到71.6%，显著高于安慰剂组的13.2%（P＜0.0001）。继续随访至2019年4月4日，中位随访时间为14.7个月时，安罗替尼组的中位OS为7.3个月，同样显著优于安慰剂组的4.9个月，疾病死亡风险降低了47%（HR=0.53，95%CI 0.34～0.81，P=0.0029），1年的OS率，两组分别为30.6%和13.1%。在疾病进展之后，安慰剂组有更多的患者接受了后续治疗（63.2% vs 55.6%）。

ALTER 1202研究OS分析^[1]

安全性分析，安罗替尼组和安慰剂组的中位治疗时间为13.9周和4.7周，两组患者≥3级不良事件的发生率相似，分别为51.9%和43.6%（P=0.440），≥3级治疗相关不良事件的发生率分别为35.8%和15.4%（P=0.031）。安罗替尼整体安全性良好，未观察到非预期的不良事件^[1]。

ALTER 1202研究证实，安罗替尼在复发/难治小细胞肺癌的三线及以上治疗中，相比安慰剂能够显著延长PFS和OS。基于该研究结果，早在2019年8月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准安罗替尼作为小细胞肺癌三线及以上治疗的选择。

专家点评

程颖教授

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

SCLC起源复杂，异质性明显，关键转录因子的异常操控着SCLC发生发展，而这些转录因子目前还难以成为治疗的靶点。众多的新药在SCLC的治疗中纷纷失败，SCLC的治疗成为困扰临床医生的难题。免疫治疗虽然打破了30余年来广泛期小细胞肺癌一线治疗没有生存改善的困境，成为一线治疗新的标准，但是2个月左右OS的延长，仍未尽人意。而在复发SCLC的治疗中，免疫检查点药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，虽然凭借单臂1/2期研究在SCLC获得持久的应答，但也是昙花一现，最终的确证性3期研究并没有获取阳性结果。被寄予厚望的新的化疗药物鲁比卡丁依然难逃厄运，虽然通过在SCLC二线治疗单臂研究中35%的ORR获得美国FDA加速审批，但是3期研究的失败让复发SCLC的治疗再次蒙上阴影。

SCLC是一种高度血管化的肿瘤，肿瘤血管生成相关的重要因子VEGR2的表达与SCLC的预后相关，提示针对血管生成的治疗是SCLC潜在可行的治疗策略。抗血管药物在SCLC中也进行了不断尝试。化疗联合贝伐单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期研究虽然有PFS的改善，但没有OS的获益；舒尼替尼维持治疗SCLC的2期研究中OS依然没有超越安慰剂。尽管抗血管治疗在SCLC的研究并不顺利，我们并没有放弃抗血管治疗在SCLC治疗中的探索。我国自主研发的多靶点抗血管药物安罗替尼具有独特的作用机制，除了对VEGFR2有较强的抑制作用外，对于影响肿瘤血管生成的PDGFR和FGFR通路同样具有强烈的抑制作用，而且安罗替尼还对c-kit也表现出较强抑制作用。临床前研究发现安罗替尼显著抑制小细胞肺癌细胞系的生长，安罗替尼在众多小分子多靶点药物的角逐中脱颖而出，成为进军SCLC治疗领域的一把利剑，我们也开启了复发SCLC的征服之路。

ALTER1202研究是由我们发起并牵头，联合了国内11家中心共同参与完成的一项2期研究。这也是SCLC三线及后线治疗中首个与安慰剂比较的随机对照研究。2018年在WCLC上首次公布了这项研究的结果，研究发现安罗替尼为三线及后线SCLC患者带3.4个月的PFS获益和2.4个月的OS延长，同时看到安罗替尼的治疗是安全的而且是容易管理的。2019年ESMO上公布了这项研究OS的长期随访结果，进一步证实了安罗替尼能够带给三线及后线治疗SCLC患者OS的获益，2019年WCLC，2020年ASCO，2020年ESMO这项研究的亚组结果陆续公布，看到肝转移患者、脑转移患者，存在胸腔积液的患者，以及既往接受过胸部放疗的患者都能从安罗替尼的治疗中取得获益。凭借惊艳的数据，安罗替尼获得NMPA的批准成为首个在中国获批的SCLC三线及后线治疗的药物，也被CSCO SCLC诊疗指南作为Ⅰ级推荐（2A类证据）。在今年年初国家医保目录调整中，SCLC也被纳入安罗替尼医保适应证，使安罗替尼作为SCLC三线及后线治疗选择真正触手可及。

ALTER1202研究的成功彰显了中国研究者的实力，是中国对SCLC治疗领域的重要贡献，同时也为我国创新药物带来巨大鼓舞。安罗替尼在SCLC领域的探索也从后线开始向一线迈进，从单药治疗向联合治疗深入。安罗替尼联合免疫检查点抑制剂PD-L1单抗TQB2450治疗实体瘤的1B期研究中，纳入6例多线治疗的SCLC，有4例获得了PR，提示抗血管药物联合免疫检查点抑制剂对SCLC双重肿瘤微环境的调节可能发挥更好的抗肿瘤作用。另外几项安罗替尼联合标准一线化疗的小样本的2期研究中，也看到PFS显著改善，正在进行的安罗替尼+PD-L1抑制剂TQB2450联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的3期研究是更加高效的一线治疗模式新的探索。而安罗替尼联合二线化疗药物，联合PARP抑制剂的研究将助力复发SCLC的治疗。同时安罗替尼在SCLC中机制的探索以及疗效预测标志物的发现也是未来重要的研究方向。

参考文献

1.Cheng Y, Wang QM, Li K, et al. Anlotinib versus placebo as third- or further-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 study[J]. Br J Cancer.

2.Oronsky B, Reid TR, Oronsky A, et al. What's New in SCLC? A Review[J]. Neoplasia, 2017, 19(10):842-847.

3.Ready N, Farago AF, de Braud F, et al. Third-Line Nivolumab Monotherapy in Recurrent SCLC: CheckMate 032[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(2):237-244.

责任编辑：Zack
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