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【AACR 2021】LIBRETTO-001研究：Selpercatinib用于肺癌和甲状腺癌以外的RET 融合肿瘤亦安全有效

2021年04月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第112届美国肿瘤研究协会（AACR）年会在2021年4月10~15日、5月17~21日于线上举行，该年会是世界上规模最大最重要的肿瘤研究会议，今年的会议主题是“发现科学推动临床发展”。本次会议中，Subbiah教授等报告了LIBRETTO-001研究的结果，显示Selpercatinib对RET融合肿瘤（非NSCLC和甲状腺癌）有治疗作用，且耐受良好。

研究背景

RET融合主要发生于非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌，发生率分别为2%和10%~20%，其他类型肿瘤中RET融合罕见，不足1%。关于其他RET 融合肿瘤（非肺癌和甲状腺癌）中靶向RET的治疗疗效如何尚不清楚。

Selpercatinib（LOXO-292）是一种强力选择性RET抑制剂，临床前研究证实对多种RET融合的突变PDX和脑肿瘤模型有治疗作用，而非选择性的多激酶抑制剂如卡博替尼、普纳替尼（Ponatinib）几无任何治疗作用。临床研究显示，Selpercatinib治疗多线治疗后或初治NSCLC的客观缓解率（ORR）分别达64%和85%，中位缓解持续时间（DOR）分别为17.5个月和未达到。Selpercatinib用于多线治疗后或初治甲状腺癌的ORR分别达79%和100%，中位DOR达18.4个月和未达到。Selpercatinib因此已在多个国家获批治疗RET融合肺癌和甲状腺癌。

研究方法

LIBRETTO-001是一项全球多中心在研Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展研究，纳入标准包括年龄≥12岁，晚期或转移性实体瘤，ECOG PS 0~2，携带经NGS、FISH或PCR方法鉴定的RET改变。主要终点为ORR（根据RECIST v1.1），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、PFS和安全性。

研究结果

共纳入了16个国家89个医学中心的441例患者，其中NSCLC 356例，甲状腺癌47例，其他类型肿瘤38例，消化道肿瘤占比62.5%，RET配对基因包括NCOA4 13（41%）、CCDC6 5（16%）、KIF5B 3（9%）和其他11（34%）。剂量递增期Selpercatinib 20mg qd至240mg bid，扩展期Selpercatinib 160mg bid。可评估的32例患者中，完全缓解2例，部分缓解13例，总的客观缓解率（ORR）47%，图1和2显示的是按照瘤种和RET融合配对基因，Selpercatinib治疗后的最佳治疗反应。中位随访13个月，中位DOR尚未达到（2~33个月），73%（11/15）的患者仍持续处于缓解状态。患者的安全性状况与NSCLC和甲状腺癌患者相似，最常发生的治疗相关不良事件（TRAE）是转氨酶升高、口干、高血压、腹泻、疲劳、恶心、腹痛，没有患者因TRAE而停药。图3~5分别显示了3例治疗有缓解的患者情况。

图1. 不同类型肿瘤Selpercatinib治疗后的最佳治疗反应

图2. 按照RET融合配对基因，Selpercatinib治疗后的最佳治疗反应

图3. 转移性胰腺导管腺癌，PRKAR1A-RET融合，KRAS/BRAF野生型，MSI稳定，FOLFIRINOX/FOLFIRI治疗6个月后进展，Selpercatinib治疗获部分缓解，37个月时仍处于缓解状态

图4. Ⅳ期乳腺癌，CCDC6-RET融合，无其他已知与乳腺癌相关的基因改变，ER+/PR-/HER2- ，他莫昔芬+戈舍瑞林治疗不足3个月疾病进展，Selpercatinib 治疗3个月后完全缓解，第22个周期时影像学证实疾病进展，进展后因仍有临床获益而继续Selpercatinib治疗

图5. 弥漫性皮肤黄肉芽肿，NCOA4-RET融合，无器官受累，初治，Selpercatinib治疗7个月后获完全缓解，25个月时仍处于缓解状态

结论

RET融合肿瘤（非NSCLC和甲状腺癌）虽然并不常见，但已证实Selpercatinib对其有治疗活性，且耐受良好，安全性无特殊发现。因此临床实施扩大基因检测范围发现更多包括RET在内的可作用的靶点非常有必要。LIBRETTO-001研究目前仍在招募非肺癌的RET融合/重排患者。

参考文献

Subbiah V, Konda B, Bauer T, et al. Efficacy and Safety of Selpercatinib in RET Fusion Positive Cancers Other than Lung or Thyroid Cancers. 2021 AACR, CT011.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda