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【AACR 2021】FOENIX-CCA2研究：FGFR抑制剂Futibatinib治疗肝内胆管癌安全有效

2021年04月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第112届美国癌症研究协会（AACR）年会在2021年4月10~15日、5月17~21日于线上举行，该年会是世界上规模最大最重要的癌症研究会议，今年的会议主题是“发现科学推动临床发展”。本次会议中，Goyal教授等报告了FOENIX-CCA2研究，结果显示，FGFR抑制剂Futibatinib用于携带FGFR2融合/重排的既往接受过全身治疗的肝内胆管癌（iCCA）患者的客观缓解率（ORR）达41.7%，中位缓解持续时间达9.7个月，Futibatinib的不良反应可控。

研究背景

肝内胆管癌（iCCA）是一种侵袭性疾病，患者生存差，一线吉西他滨-顺铂治疗的中位总生存期（OS）约1年，二线FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）治疗的中位OS约6.2个月，ORR只有5%；iCCA还是一种分子异质性疾病，40%~50% iCCA 携带可作用的靶点，13%~14% iCCA 携带FGFR2 融合。已有研究探讨了FGFR抑制剂治疗 iCCA的作用，Pemigatinib（ATP竞争性可逆性FGFR1~3抑制剂）于2020年4月获批治疗晚期难治性FGFR2融合/重排的CCA，主要是依据一项Ⅱ期研究显示ORR可达35.5%，但探索性分析显示，肿瘤抑制基因如TP53共突变可影响Pemigatinib治疗获益。

与其他FGFR抑制剂不同，Futibatinib通过共价不可逆地结合于FGFR激酶区P环的半胱氨酸残基而发挥治疗作用，对ATP竞争性抑制剂耐药的FGFR2激酶区突变也有强烈的抑制作用。Futibatinib 对多种类型携带FGFR改变的肿瘤均有治疗作用，一项Ⅰ期研究显示，对包括iCCA在内的多种晚期FGFR改变肿瘤，Futibatinib显示出治疗活性，且耐受性良好。这些数据为Ⅱ期FOENIX-CCA2研究的开展奠定了基础。

研究方法

FOENIX-CCA2是一项Ⅱ期全球研究，患者为不可切除或转移性iCCA，携带FGFR2融合或其他重排，并有可测量病灶，既往接受过≥一线含吉西他滨-顺铂治疗，未曾接受过其他FGFR抑制剂治疗，ECOG PS 0 或1。Futibatinib 20mg qd口服，连续服用，21天一周期，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或死亡或撤出研究。主要终点是客观缓解率（ORR，根据ICR），次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、总生存和安全性。

研究结果

共纳入36个医学中心的103例患者，截止数据分析时间2020年10月1日，所有患者随访均已≥6个月，中位随访17.1个月。患者中位年龄58岁，女性58例，男性45例，FGFR2融合80例，FGFR2重排23例。Futibatinib治疗后获得完全缓解1例（1.0%），部分缓解42例（40.8%），疾病稳定42例（40.8%），ORR 41.7%（95%CI 32.1~51.9），疾病控制率82.5%（95%CI 73.8~89.3）（图1）。

图1. 患者最佳治疗反应

按照性别、年龄、ECOG PS、地域、既往全身治疗线数、是否接受过手术治疗分别进行分析，ORR结果在各个亚组保持一致，而且剂量调整也不影响缓解率（剂量减少或停药患者的ORR为40.0%）。中位缓解持续时间9.7个月（95%CI 7.6~17.0个月），72%的患者的缓解持续时间≥6个月，14%患者的缓解持续时间≥12个月，至数据截止日期，仍有30%患者在接受治疗（图2）。

图2. 缓解持续时间

中位PFS为9.0个月（95% CI，6.9~13.1个月），中位OS 为21.7 个月（95% CI， 14.5个月~未达到）。

≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率57%，严重治疗相关AE发生率7%，无治疗相关死亡。50%的患者因AE导致暂停用药，54%因AE导致药物减量，2%的患者因AE导致停药。最常见的治疗相关AEs包括高磷血症、脱发、口干、腹泻、干皮症、疲劳、PPE综合征、口腔炎、转氨酶升高、干眼、甲畸形、脱甲、味觉障碍、便秘。最常见的3~4级治疗相关AE包括高磷血症、疲劳、PPE综合征、口腔炎、转氨酶升高、干眼。最常见的FGFR2融合的配对基因为BICC1，24/80例（30%），最常见的共突变包括BAP1 、CDKN2A 、CDKN2B 、TP53和ARID1A 。有4例患者同时携带FGFR2和IDH1改变，其中2例获得部分缓解。

结论

FOENIX-CCA2研究达到了主要终点，携带FGFR2 融合/重排的既往接受过全身治疗的iCCA患者的ORR达41.7%，各亚组的ORR相似，缓解皆可持续，中位缓解持续时间达9.7个月，中位PFS 9.0个月，中位OS 21.7个月。Futibatinib的不良反应可控，治疗相关停药罕见。探索性分析显示，不论FGFR2的配对基因，也不论是否合并共突变，Futibatinib均有治疗作用。

参考文献

Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Primary Results of Phase 2 FOENIX-CCA2: the Irreversible FGFR1–4 Inhibitor Futibatinib in Intrahepatic Cholangiocarcinoma With FGFR2 Fusions/Rearrangements. 2021 AACR, CT010.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda