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【JCO】广泛期小细胞肺癌一线免疫维持治疗未显著改善OS

2021年04月16日

编译：小医精诚

来源：肿瘤资讯

近期国际权威杂志《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO）在线发表了CheckaMate 451研究结果，在接受一线化疗后未出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为维持治疗未带来总生存期（OS）的显著改善。

大多数广泛期小细胞肺癌患者对一线含铂双药化疗有应答，然而，这种应答并不持久，复发性小细胞肺癌患者的治疗选择有限，预后差。维持治疗改善了非小细胞肺癌患者的预后，然而在小细胞肺癌一线化疗后，给予细胞毒性药物或靶向药物维持的相关试验并没有显示出持久的获益。CheckaMate 451是一项多中心、双盲、三臂、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在比较纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药和安慰剂作为维持治疗，用于一线含铂化疗后未进展的广泛期小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

研究方法

CheckaMate 451研究一共纳入了来自32个国家168个中心的834例广泛期小细胞肺癌患者，入组患者需接受3～4周期的一线含铂化疗并且疗效评估为持续完全或部分缓解，在接受4周期一线含铂化疗后评估为疾病稳定的患者同样允许入组。入组患者按照1∶1∶1比例被随机分入纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（纳武利尤单抗1mg/kg，伊匹木单抗3mg/kg，每3周一次，共12周治疗时间；后续给予纳武利尤单抗240mg，每2周一次治疗）、纳武利尤单抗单药组（240mg，每2周一次）和安慰剂组。各组治疗的持续时间≤2年或直至患者疾病出现进展、出现不可耐受的毒性，研究中各组不允许交叉。CheckaMate 451研究包括了单独的中国扩展队列，在全球研究结束前随机分配的两名中国患者被纳入意向治疗（ITT）人群和中国队列，本次报道的ITT人群不包括来自中国的所有其他患者。

入组患者基线特征

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研究结果

CheckaMate 451研究结果显示，最短随访时间为8.9个月。与安慰剂组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组并未带来OS的显著延长，两组中位OS分别为9.2和9.6个月（HR=0.92，95%CI 0.75～1.12，P=0.37），亚组分析结果显示，在肿瘤突变负荷（TMB）≥13 mut/Mb亚组中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组显示出OS的获益趋势（HR=0.67，95%CI 0.45～1.01）；纳武利尤单抗单药组中位OS为10.4个月，相比安慰剂组OS的HR值为0.84（95％CI，0.69～1.02）。

双免联合组和安慰剂组的OS比较

纳武利尤单抗单药组和安慰剂组的OS比较

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别为1.7和1.4个月（HR=0.72，95%CI 0.60～0.87）；纳武利尤单抗单药组的中位PFS为1.9个月，相比安慰剂组疾病进展或死亡风险降低33%（HR=0.67，95%CI 0.56～0.81）。

双免联合组和安慰剂组的PFS比较

纳武利尤单抗单药组和安慰剂组的PFS比较

安全性方面，各组中3～4级治疗相关不良事件的发生率分别为52.2%（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组）、11.5%（纳武利尤单抗单药组）和8.4%（安慰剂组）。

研究结论和讨论

CheckaMate 451研究未达到OS的主要终点，在接受一线含铂双药化疗后未出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为维持治疗相比安慰剂并未带来OS的延长。虽然在PFS、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）上，纳武利尤单抗单药组相比安慰剂组均有获益趋势，但是相比安慰剂组，在未进行正式检测的情况下，纳武利尤单抗单药组同样未给患者带来OS的延长。

研究的安全性结果与既往在小细胞肺癌中所进行的研究一致，未出现新的值得关注的安全问题。虽然在联合治疗中，随着毒性的增加可能造成研究出现阴性结果，但是值得注意的是，在纳武利尤单抗单药组，纳武利尤单抗的中位累积剂量是联合治疗组纳武利尤单抗的8倍，这也许解释了为何在纳武利尤单抗单药组的获益趋势更大。

既往的研究已显示，化疗和靶向治疗作为接受一线化疗后的广泛期小细胞肺癌患者的维持治疗，并不能让患者获益，不过亦有研究显示，对于广泛期小细胞肺癌患者，一线使用含铂双药化疗联合免疫治疗，在维持治疗中接受中位3个周期的免疫治疗，可以带来中等程度且在统计学上具有显著意义的获益。也许，对于一线治疗方案予以一定调整，可能会改变患者的治疗结局。

在本研究中，还有一个值得注意的地方是，TMB可能是以纳武利尤单抗为基础治疗小细胞肺癌的预后预测标志物，这与CheckMate 032研究中，高TMB患者在以纳武利尤单抗为基础的联合治疗中获益更多的结果一致。不过，现如今TMB作为免疫治疗生物标志物的证据尚不十分明确，还需要前瞻性的临床研究予以证实。

参考文献

Owonikoko TK, Park K, Govindan R, et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451[J]. J Clin Oncol, 2021 Mar 8; JCO2002212.

责任编辑：Zack
排版编辑：Zack