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【ELCC 2021】深度解读Adagrasib的KRYSTAL-1临床研究结果，看KRAS G12C抑制剂的Where next

2021年03月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年欧洲肺癌大会（ELCC 2021）于3月25~27日隆重召开。欧洲中部时间3月26日，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Gregory J. Riely教授进行了KRYSTAL-1研究口头报告（摘要号99O）。1/1B期和2期研究结果显示，Adagrasib（MRTX849）治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）达45%，对于让免疫检查点抑制剂束手无策的STK11共突变患者，Adagrasib的ORR高达64%，并且具有可耐受的安全性。试验也对治疗前后的肿瘤活检进行了生物标志物分析，结果显示KRAS/MAPK通路基因包括DUSP6和SPRY4下调。在伴有STK11突变的肿瘤患者中，免疫转录本（如CD4和CD8）在Adagrasib治疗后的表达增加，提示对治疗有潜在的免疫应答。

研究背景

KRAS是癌症中常见的突变基因之一，是RAS/MAPK信号级联的关键中介，促进细胞生长和增殖。腺癌是NSCLC最常见的亚型，KRAS G12C突变可见于约14%的肺腺癌，吸烟者的KRAS突变率高于20%，但目前还没有针对KRAS的靶向药物上市。Adagrasib是一种KRAS G12C的有效共价抑制剂，它不可逆地、选择性地与KRAS G12C非活性GDP形式结合，将其锁定在非活性状态，Adagrasib的PK性经过优化，细胞内的IC50约为5nM，有口服生物利用度、较长的半衰期（~24小时）和广泛的组织分布等优势。KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。KRYSTAL-1研究旨在研究Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC（腺癌）的疗效和安全性。

研究设计

KRYSTAL-1研究包括1期的爬坡试验、1B期的剂量拓展和组合疗法试验，以及2期的单药治疗试验。入组标准包括不可切除或转移性KRAS G12C突变实体瘤、PD-1/L1抑制剂联合化疗或化疗后进展的NSCLC、已治疗和/或疾病稳定的脑转移。本次报道的是截至2020年8月30日，Adagrasib 600mg BID治疗的经治NSCLC数据，包括1/1B期试验（n=18，中位随访时间9.6个月）以及2期试验（n=61，中位随访时间为3.6个月）的患者。1/1B期的主要研究终点为安全性、最大耐受剂量、PK和确定2期临床研究推荐剂量（RP2D），2期的主要研究终点为ORR，次要终点为安全性。探索性分析包括疾病进展（PD）生物标记物、基因集富集分析和免疫转录本分析。

研究结果

截至2020年8月30日，1/1B期和2期研究共79例患者接受了Adagrasib 600mg BID治疗。患者ECOG PS评分主要为1分（78%），95%的患者为既往/现时吸烟者，92%的患者既往接受过PD-1/L1治疗。

疗效

1/1B期和2期研究51例疗效可评价的患者中，ORR为45%，疾病控制率（DCR）为96%。绝大多数患者的肿瘤体积较基线时缩小。

此外，KRAS突变患者常伴有共突变，亚组分析发现，经过Adagrasib的治疗，64%的STK11共突变患者实现客观缓解，远高于无STK11共突变的患者；TP53共突变患者的ORR较野生型患者提高了10%（48% vs 38%）；但对于KEAP1共突变患者，ORR较KEAP1野生型患者未出现较大提升。

对治疗前和治疗后的NSCLC活检（n=3）进行初步生物标志物分析发现，治疗后患者E2F、mTOR通路下调，以及KRAS/MAPK通路基因DUSP6和SPRY4下调。

STK11共突变患者在治疗前，免疫转录本的低表达提示了他们属于免疫“冷”表型，Adagrasib治疗后，3例患者中有2例发现免疫转录物和IFN信号的激活（如CD4和CD8）增加，表明Adagrasib可能招募T细胞进入肿瘤，并可能逆转STK11介导的免疫抑制。

安全性

所有队列患者（n=110）纳入安全性分析，85%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAE），主要的TRAE包括：恶心（54%）、腹泻（48%）、呕吐（34%）、疲劳（28%）、谷丙转氨酶升高（23%）。30%的患者发生了3~4级TRAE，2例患者（2%）发生了5级TRAE，包括1例肺炎复发和1例心衰。4.5%的患者因TRAE停药。

研究结论

Adagrasib是一种靶向KRAS G12C的选择性共价抑制剂，具有较长的半衰期且耐受性好，可以对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者提供持久的反应，ORR为45%，DCR高达96%。KRAS G12C和STK11共突变患者的ORR较高，达到64%。Adagrasib治疗后的初步生物标志物分析表明，STK11共突变患者的KRAS/MAPK通路基因下调，免疫转录本增加。KRYSTAL-1研究的新队列正探索Adagrasib一线单药治疗KRAS G12C和STK11共突变NSCLC患者的疗效和安全性，值得期待。

纽卡斯尔大学癌症中心Alastair Greystoke教授点评：Where next?

KRAS抑制剂机制研究的一个重要意义就在于可以更合理的与其他小分子抑制剂进行组合疗法。我们已经知道了一些KRAS的上下游通路，包括上游的RTKs，例如EGFR、HER2、FGFR或下游的MAPK/MEK信号通路或PI3K/AKT的交叉效应，目前，已经有大量的临床数据支持调控这些信号通路的小分子抑制剂与KRAS抑制剂具有协同作用。Adagrasib目前安全的治疗剂量在血液中的浓度高于疗效需要的剂量，并且在这样的剂量之下，可以观察到相应信号通路的下调。所以，KRAS抑制剂与其他小分子抑制剂联合在毒性上可耐受，在药代动力学上有所重合，这提示KRAS抑制剂与其他小分子抑制剂的联合疗法可行，且不影响KRAS抑制剂的疗效。不仅如此，还可以通过患者接受KRAS G12C抑制剂治疗后的生物标志物分析，来更合理的选择组合疗法。

在另一个KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床前研究中已经看到，其与PD-1抑制剂联合治疗可以带来获益。在Adagrasib的试验中同样看到，免疫“冷”肿瘤变成了“热”肿瘤，这告诉我们，KRAS G12C抑制剂与免疫疗法组合可能会有更好的效果。

未来，还需要等待3期临床研究在更大规模的人群中进一步验证KRAS G12C抑制剂最佳的治疗地位，早期临床数据支持其与小分子抑制剂以及免疫疗法的联合治疗，未来可能为更多NSCLC患者带来获益，有望成为革命性的治疗进步。

参考文献

G.J. Riely, S-H.I. Ou, I. Rybkin, et al. KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 99O.

责任编辑：MJ
排版编辑：MJ