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外周T细胞淋巴瘤治疗进展

2021年03月09日

作者：何臻, 李建勇, 范磊
单位：南京医科大学第一附属医院

来源：白血病·淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是我国较为常见的一种非霍奇金淋巴瘤亚型，临床多具有高度侵袭性，疾病进展迅速，目前治疗方法效果差，总体预后不良。第62届美国血液学会年会上报道了PTCL分子靶向及免疫治疗方面的进展，包括程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抗体、JAK抑制剂和维布妥昔单抗等，为患者带来了更好的前景。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）包括成熟T细胞和自然杀伤（NK）细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤，与B细胞淋巴瘤相比，PTCL对于传统CHOP方案疗效差，总生存（OS）较短，5年OS率低于30%，尤其是疾病出现复发难治后，生存期多不超过6个月。近年来，以组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和维布妥昔单抗（BV）为代表的靶向药物在复发难治PTCL患者中取得一定疗效，但是仍有较大改善空间。现对2020年第62届美国血液学会（ASH）年会报道的关于PTCL治疗进展进行介绍。

avelumab

程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）在一些PTCL[包括结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）]的恶性淋巴细胞中表达，而PD-L1在基质上也不定表达。动物实验表明，PD-1、PD-L1相互作用有助于正常的T细胞调节。对于治疗PTCL，干扰PD-1与PD-L1的结合可能是一种普遍有效策略。一项多中心、单臂、非盲ⅡA期试验报道了PD-L1抗体avelumab在治疗复发难治PTCL中的应用。入组34例PTCL患者，其中包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）11例，外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）17例，ENKTCL 4例，间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）1例和蕈样肉芽肿（MF）1例，其中18例患者没有完成第1次评估[12例疾病进展（PD），4例死亡，2例退出试验]，其余16例可评估患者中，6例部分缓解（PR），7例PD，3例疾病稳定（SD），中位OS时间为8.9个月，中位无进展生存（PFS）时间为2.9个月。27例发生严重不良反应（SAR），其中12例与治疗相关[8例SAR和4例可疑非预期严重不良反应（SUSAR）]。在SUSAR中，1例患者死于T细胞淋巴瘤侵犯肝脏引起的暴发性肝衰竭（5级，可能与治疗相关），另1例患者死于胃穿孔（4级，可能与治疗相关）。此试验结果表明，作为单一药物，avelumab对不同亚型的复发难治PTCL没有显著快速的有效活性，肿瘤只有总体缩小趋势。因此，通过治疗性抗PD-L1抗体阻断PD-1、PD-L1信号通路在复发难治PTCL（包括ENKTCL）中似乎并不有效，这与抗PD-1抗体的报道结果一致，但不能完全排除其在亚组中的临床效果。

信迪利单抗联合西达本胺

复发难治ENKTCL患者在左旋门冬酰胺酶基础疗法失败后预后极差，目前缺乏有效疗法。第62届ASH年会Gao等报道左旋门冬酰胺酶基础疗法失败的复发难治ENKTCL患者37例，中位年龄48岁，在ⅠB期，西达本胺Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）为30 mg/²周，在Ⅱ期，患者每3周接受6个周期的信迪利单抗（200 mg）联合西达本胺（RP2D）。36例可评估患者中，16例（44.4%）为CR，5例（13.9%）为PR，中位随访时间为7.3个月（0.9~16.1个月），1年OS率为79.1%，1年PFS率为66.0%。其中21例患者报告了与治疗相关的不良反应，最常见为中性粒细胞减少（51.4%）、血小板减少（45.9%）、氨基转移酶升高（29.7%）、恶心（24.3%）。该研究表明，信迪利单抗联合西达本胺在复发难治ENKTCL患者中有显著的临床疗效，并且安全性可控，其中PD-L1阳性联合分数（CPS）≥30的患者可从治疗中获益更多。

盐酸米托蒽醌脂质体

米托蒽醌对淋巴瘤、白血病和其他实体肿瘤有效，脂质体制剂通过增加药物释放及改变药物颗粒形态，显示出较高的抗肿瘤作用和较低的毒性。第62届ASH年会上报道的一项前瞻性、多中心单臂Ⅱ期临床试验研究，入组了既往使用蒽环类药物或含天门冬酰胺酶化疗方案失败的成年PTCL患者108例，每4周静脉给予盐酸米托蒽醌脂质体（PLM60）20 mg/m²。可评估的98例患者中，PTCL队列CR率达20.4%，总反应率（ORR）为43.5%，中位PFS时间为6.7个月，6个月的PFS率为55.3%。中位OS时间为16.3个月，6个月的OS率为74.9%。其中PTCL-NOS、AITL、ENKTCL、ALCL和其他亚型的ORR分别为34.4%、50.0%、52.4%、12.5%、53.8%，CR率分别为18.8%、23.1%、28.6%、6.3%、23.1%。不良反应有血液学毒性（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血）、色素沉着症、肺炎等。该研究表明，PLM60单药治疗复发难治PTCL有效。

nanatinostat和缬更昔洛韦

EB病毒阳性（EBV+）淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HL）、B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤，其中ENKTCL是与EBV感染相关的高度侵袭性淋巴瘤，几乎所有病例都可检出EBV。EBV感染通常与临床预后较差有关，目前除了过继性T细胞疗法外，还没有针对EBV本身的有效抗病毒治疗。nanatinostat（VRx-3996）对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1-3有活性，可诱导EBV蛋白激酶的表达，从而通过单磷酸化激活抗病毒核苷类似物。缬更昔洛韦可抑制EBV+肿瘤细胞中病毒和细胞DNA的合成，也可能会抑制周围EBV-肿瘤细胞DNA的合成（旁观者效应），导致肿瘤细胞凋亡。一项Ⅱ期试验研究报道了复发难治EBV+淋巴瘤患者口服nanatinostat联合缬更昔洛韦的安全性和临床活性。研究入组了43例患者，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）6例，ENKTCL 6例，PTCL-NOS 3例，AITL 4例，皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）1例，霍奇金淋巴瘤（HL）8例，其他B细胞淋巴瘤2例，免疫缺陷相关性淋巴组织增殖性疾病13例。对于所有可评估的34例患者，ORR为44%，CR率为24%，在NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）患者队列里（10例），ORR为80%，CR率为40%，其中5例ENKTCL患者中，1例CR，3例PR。大多数治疗相关的不良反应为轻或中度，最常见的为血小板减少症、恶心、中性粒细胞减少症和疲劳。初步数据表明，口服nanatinostat联合缬更昔洛韦具有良好的安全性，对多种复发难治EBV+淋巴瘤患者具有良好的疗效，特别是在标准方案难治的ENKTCL患者中具有高度活性。

JAK1选择性抑制剂DZD4205

PTCL的发生与多种分子信号通路异常有关，常见JAK-STAT信号通路的激活。在T细胞淋巴瘤细胞中，DZD4205（AZD4205）调节pSTAT3通路并抑制细胞增殖，在肿瘤移植模型中，DZD4205表现出剂量依赖的抗肿瘤活性，与用药量和肿瘤组织中pSTAT3的调节有良好相关性。一项Ⅰ~Ⅱ期研究共有23例复发难治PTCL患者入组，组织学亚型包括PTCL-NOS 10例、AITL 10例、间变性淋巴瘤激酶阴性ALCL 2例和ENKTCL 1例，分别接受150 mg/d（19例）或250 mg/d（4例）DZD4205。在150 mg队列中，其中19例患者8例出现肿瘤缓解，ORR为42%，CR率为21%，PR率为21%。在250 mg队列中，1/3患者表现出肿瘤缓解，ORR为33%，并且在AITL、PTCL-NOS、ALK-ALCL和ENKTCL亚型中均可观察到肿瘤缓解。表明DZD4205在复发难治PTCL（包括ENKTCL）患者中具有良好的耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤效果。

在淋巴瘤的多种亚型中，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、ALCL和原发性皮肤CD30+ T淋巴细胞增殖性疾病是CD30一致性高表达的三种亚型。其他淋巴瘤亚型也有不同程度的CD30表达，文献报道，PTCL-NOS的CD30表达率为64%，ENKTCL可达80%。CD30在免疫监测、T细胞与B细胞之间信号沟通中发挥作用，CD30过表达的细胞具有抗凋亡的生存优势。BV是一种由CD30单克隆抗体、微管蛋白抑制剂（MMAE）共同组成的新型抗体偶联药物（ADC）。Lee等报道了BV每周给药方案治疗蕈样肉芽肿（MF）、Sezary综合征（SS）、侵袭性T细胞淋巴瘤的疗效和耐受性。BV治疗T细胞淋巴瘤的批准剂量为1.8 mg/kg，每3周给药1次；但早期剂量探索研究显示，对于HL及其他血液系统恶性肿瘤患者，4周中连续3周每周给药1.2 mg/kg方案可提高患者反应效果，同时不良反应可控。该研究纳入67例患者中有94%的患者CD30+，采用每周给药（BV 1.2 mg/kg，4周中连续3周每周给药）与每3周给药（BV 1.8 mg/kg，每3周给药）方案，结果显示每3周给药和每周给药方案中因神经毒性调整剂量患者比例分别为75%、53%。两组因PD停药患者比例相当（25%、30%），该研究表明BV每周给药方案治疗MF/SS和侵袭性T细胞淋巴瘤（包括ENKTCL）耐受性更佳，且与每3周给药方案的抗肿瘤活性相当。

Echelon-2研究结果表明，对于系统性ALCL或其他CD30+ PTCL，BV+CHP方案比CHOP方案大大延长了PFS和OS时间，2018年美国食品药品管理局（FDA）批准BV+CHP方案一线治疗CD30+ PTCL患者。一项倾向评分匹配的回顾性研究共纳入755例患者，分为A+CHP治疗组（335例）和CHOP治疗组（420例），A+CHP方案治疗的PTCL亚型包括sALCL（54%）、PTCL-NOS（27%）、AITL（13%）、ENKTCL（0.6%），CHOP方案治疗的亚型包括PTCL-NOS（35%）、成年人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL，35%）和AITL（11%）、ENKTCL（0.2%）。中位随访时间分别为10.1个月和10.6个月。A+CHP和CHOP队列后续治疗（如一线治疗后治疗改变）率相似（18%比21%）。该研究显示，sALCL患者采用BV+CHP方案比例高于CHOP方案，而ATLL患者采用CHOP方案比例更高。

第62届ASH年会PTCL治疗主要集中于免疫治疗和分子靶向治疗，其中PD-1单抗联合西达本胺、JAK1抑制剂均对复发难治PTCL患者有效，同时BV单药治疗以及联合CHP方案在初诊PTCL治疗中亦有应用。另外，细胞毒性药物盐酸米托蒽醌单药治疗也显示出良好的疗效和安全性；口服nanatinostat和缬更昔洛韦作为针对EBV的抗病毒疗法，在治疗与EBV感染高度相关的ENKTCL患者中表现出高度活性。

参考文献

何臻, 李建勇, 范磊. 外周T细胞淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(2): 71-73. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210105-00004.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee