首页 > 文章详情

The Lancet Onocology最新社论：KRAS无药可治？是时候重新定义了！

2021年03月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，著名肿瘤学杂志The Lancet Oncology 杂志发布最新一期社论^[1]，探讨了靶向KRAS突变的靶向治疗进展。

图片1.png

经由数十年的探索，临床上靶向KRAS这种常见突变的肿瘤治疗药物发展已显现出较好前景。

RAS蛋白是一个典型的致癌基因家族，在多种癌症中均为常见。其中，KRAS突变为最为常见的突变亚型（86%），如胰腺癌^[2]（90%）、结直肠癌（40%）、肺癌（30%）。

长期以来，由于特殊的蛋白结构，KRAS突变被认为无药可医。相较其他蛋白，表面相对平滑的蛋白表面结构意味着设计与其表面位点结合的抑制剂更为困难。这也是相应药物开发多年却始终停滞不前的主要原因。

直至2013年出现了巨大的突破——人们开发出可以与突变的KRAS Gly12Cys蛋白结合口袋相结合的药物^[3]，重燃了人们探索KRAS抑制剂的热情。

尽管近期开发的KRAS抑制剂仍未进展到晚期临床试验阶段（如AZD4785^[4]），但2013年的进展也促进新药研发走向新的发展阶段，如第一批Ⅱ期研究数据已发表，且证明KRAS抑制剂的临床活性。靶向KRAS基本上有4种方法：

①直接KRAS抑制剂：KRAS G12C抑制剂或泛KRAS抑制剂；

②KRAS信号传导抑制剂：抑制KRAS依赖性通路慢性激活的新型信号传导抑制剂；

③免疫检查点抑制剂：单药或联合其他治疗方法；

④KRAS新抗原靶向治疗：利用突变KRAS蛋白的新抗原特征，改善T细胞的反应，如下图。^[5]

在2021年ASCO上，CodeBreak 100试验Ⅱ期结果公布^[6]。在这项单臂试验中，124例KRAS Gly12Cys突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者入组且接受索拉非尼治疗靶向治疗。46例（37%）的患者获得整体缓解（其中2例完全缓解），中位无进展生存（PFS）时间为6.8个月。有临床意义的结果验证了1期研究^[7]的初步数据，并促成其3期研究的开展（NCT04303780）^[8]。

2020年下半年，另一种靶向KRAS Gly12Cys突变的KRAS抑制剂adagrasib也在大量NSCLC患者中显示出初步抗肿瘤疗效。2020年10月的国际分子靶标与癌症治疗学研讨会（EORTC-NCI-AACR）公布的KRYSTAL-1研究Ⅰ期结果^[9]，研究入组了79例NSCLC患者，给予adagrasib，每日2次，在51例可评估患者中23例（45%）患者获得客观缓解。纵览既往研究，靶向KRAS突变的肿瘤治疗多以失败告终，且事实上这些试验中大多数患者为经治患者，这些研究显示，靶向KRAS治疗的阻碍是可克服的。

但这些仅是早期研究结果，CodeBreak 100^[6]与KRYSTAL-1研究^[9]整体显示，KRAS抑制剂在NSCLC的表现前景可观。但仍需开展基于更大的样本患者人群的研究与现行治疗标准对比验证。

此外，尽管靶向KRAS的治疗已在肺癌领域取得进展，但在肠癌、胰腺癌领域还未获得突破性进展。在KRYSTAL-1研究^[9]中，18例可评估患者中仅3例（17%）结直肠癌或其他实体瘤患者获得了经确认的客观缓解。因此，尚未被满足的临床需求仍持续存在，不同的KRAS抑制剂仍然亟需。

尽管KRAS Gly12Cys突变普遍存在且在肺癌中靶向治疗可能性大，但其他KRAS突变，如KRAS Gly12Asp在其他癌症类型中也十分常见。对于泛KRAS抑制剂，无论突变类型如何，均可阻断KRAS，例如BBP-454（处于临床前阶段），可能会向更广泛的患者群体开放KRAS抑制作用，但其安全性将是重要的考虑因素。此外，KRAS抑制剂的联合治疗策略也在探索中。例如，多项旨在探索KRAS抑制剂+免疫检查点抑制剂治疗KRAS突变癌种的1期研究正在开展中。

鉴于过去30年的失败经验，靶向KRAS治疗一度被认为几乎不可能成功。新的药物显示出令人鼓舞的结果，对于改善难治性实体瘤患者结局的目标，似乎展现出一丝希望，并且这一领域的研究呈增加势头。因此，“无药可医”这一标签目前似乎不再合适且不切实际，对于某些最致命的癌种而言，积极的治疗方法可能已经掌握。

参考文献

[1] DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00091-7.

[2] Christenson ES, Jaffee E, Azad NS. Current and emerging therapies for patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: a bright future. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):e135-e145. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30795-8. PMID: 32135117.

[3] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796. Epub 2013 Nov 20. PMID: 24256730; PMCID: PMC4274051.

[4] https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/astras-first-attempt-fails-theres-no-giving-kras

[5] Salgia Ravi,Pharaon Rebecca,Mambetsariev Isa et al. The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer (NSCLC).[J] .Cell Rep Med, 2021, 2: 100186.

[6] Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

[7] Bob T. Li, et al. CodeBreaK 100: Registrational Phase 2 Trial of Sotorasib in KRAS p.G12C Mutated Non-small Cell Lung Cancer[EB/OL]. WCLC 2020, abstractPS01.07.

[8] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303780

[9] https://ascopost.com/issues/november-25-2020/kras-inhibitor-adagrasib-shows-activity-in-non-small-cell-lung-cancer/

相关阅读：

【ESMO Asia 2020】KRAS：不可成药的靶点是否已被攻克？

【2020 WCLC】CodeBreak 100Ⅱ期注册研究重磅公布，Sotorasib为KRAS p.G12C突变晚期NSCLC经治患者带来持久获益

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly