KEYNOTE-598结果在WCLC公布
在今年WCLC的主席论坛专场，研究者Michael Boyer教授公布了III期研究KEYNOTE-598的结果。结果显示，相比pembro单药，pembro联合ipi用于EGFR及ALK阴性、PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者的一线治疗，未能提高患者疗效，反倒联合方案具有更大的毒性。
该研究进行pembro联合ipi对比pembro单药，选择了PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC患者的一线治疗。Pembro已经被FDA获批作为PD-L1高表达（≥1%）人群的标准治疗。Merck研发高级总裁RoyBaynes指出，“在这一头对头研究之前，pembro与CTLA-4抑制剂联合是否能提供额外益处尚无定论。在之前会有很多PD-1联合CTLA-4的研究，但大多数研究未能直指加上了CTLA-4的PD-1，是否真的提高疗效？因为多数研究都是免疫联合对比SOC，或免疫单药对比SOC，并无免疫联合治疗对比免疫单药。”
Merck的研发人员想要解答这个问题，在PD-L1阳性的患者，给pembro联合了CTLA-4抑制剂，是否提高响应率？唯一的办法就是开启这项头对头的研究KEYNOTE-598。
研究一共入组了568名患者，两组各半，在随访20.6个月后，联合比单药两组间的OS（21.4 vs 21.9m）和PFS（8.2 vs 8.4m）比较有了一个清晰的样片，pembro联合ipi并无增加疗效，反倒增强毒性，且ORR（45.4% vs 45.4%）和DOR（16.1 vs 17.3m）也无提升。至此，联合组停止接受ipi治疗。
KEYNOTE-598研究全文同步在线发表于Journalof Clinical Oncology。Michael Boyer指出：“因此，帕博利珠单抗单药治疗仍然是TPS≥50%且无敏感EGFR或ALK突变晚期NSCLC的标准一线治疗。”
KEYNOTE-598的结果对临床和竞争格局的影响
Keynote-598结果一出，基于对双免的思考，大家分分把目光转向了BMS的Nivo联合ipi方案。 BMS自己的PD-1抑制剂nivol（Opdivo）去年已经被FDA批准与ipi联合应用于一线非小细胞肺癌。然而，与Keynote-598不同的是，导致nivo-ipi被批准用于NSCLC的研究CheckMate-227并非将联合用药与nivo单药治疗进行比较，而是与化疗进行比较。
对于BMS来讲更麻烦的是，给pembro联合ipi未能比单免提高疗效，一些医生甚至开始思考，给患者使用nivo联合ipi是否真的增加了疗效获益？还是仅仅增加了毒性？这又提出了一个问题， ipi是否只能协同提高本加PD-1抑制剂的疗效，而不是另一家公司的？是否各家PD-1和PD-1真的不同？
两家公司之间在免疫治疗领域的市场竞争已经持续了数年之久，尤其肺癌乃兵家必争之地。其实在12月底的JPMorgan大会上，BMS的CEO Giovanni刚刚提到，由于nivo+ipi双免的获批，在nivo的销售额开始回升，也确实从财报可以看到，Q4时nivo同比是有2%的增长。在刚刚公布的2020年财报已经明确看到，pembro去年进行了30%的增长，全年销售额高达144亿美金。而nivo去年销量却下降了3%，全年销售额仅70亿美金。
在BMS看来，Keynote-598结果和自家nivo联合ipi不可相提并论，因为1）药物与药物不同；2）研究设计和入组人群不同。Keynote-598选择了PD-L1≥50%高表达人群，而BMS的双免则是PD-L1≥1%的人群。BMS的研发总裁Maier表示，“Keynote-598的结果只能说明”pembro联合ipi在PD-L1≥50%高表达人群中不能获益，而对nivo联合ipi是没有影响的。事实上，在nivo联合ipi的III期研究已经显示出了这两个药物联合对于肺癌、恶黑、肾癌已经胸膜间皮瘤的长期获益。我们有多项数据显示出2-5年生存数据的提升“。在Checkmate-227的结果也显示出双免对比单药3年OS率（33% vs22%）和PFS率（18% vs4%）的提升。
BMS在一线NSCLC和多各肿瘤进行了nivo与ipi两者的联合，其作用机制为，CTLA-4抑制剂ipi可以激活T细胞，而PD-L1抑制剂nivo则帮助活化T细胞识别肿瘤进行杀伤。Nivo联合ipi在≥1%的NSCLC一线人群得到了获批，而nivo单药也有二线适应症。虽然确实没有和nivo单药进行过比较。但确实根据此适应症，寄予希望能够在肺癌市场再次与Merck家的pembro抗衡，重塑一线治疗新格局。
在去年5月，基于Checkmate-227的结果，FDA批准了nivo联合ipi在肺癌一线PD-L1阳性人群的治疗。据称当时也有医生提出如果有对比免疫单药治疗的结果，而不是只对比化疗会更有指导意义。这一批评声音直击当时，BMS的双免一线获批之时，标准治疗已经不仅仅只有化疗，免当时pembro联合化疗也是一线NSCLC的标准治疗。这在过去是，现在仍然是一个问题，尤其是对于PD-L1表达水平较高的患者。
KEYNOTE-598后来自临床的声音
一些加州大学的医生Patel教授对这项研究进行了评论，美国一位没有参与到Keynote-598研究中的医生提到，这个研究结果并不影响临床实践。他认为很少有医生在常规使用nivo联合ipi对于PD-L1高表达人群进行临床治疗，对于PD-L1≥50%高表达人群他们通常选择pembro单药，或者pembro联合化疗。
Merck方面Baynes也不认为此结果会影响临床医生的选择，他认为高表达人群不允许有使用双免，甚至Keynote-598研究显示，pembro单药已经足够。同时出于价格方面的考量，双免确实花销要更高。
同时Patel教授表示Nivo联合ipi还是有它们的市场空间的，他认为对于PD-L1低表达（<1%）人群，或者鳞癌患者或者中枢神经转移的患者，可以首先考虑Nivo联合ipi。
在今年WCLC的主席论坛专场，来自浙江省肿瘤的范云教授也被邀请分享了<免疫治疗在PD-L1≥50%的NSCLC人群，未来尚未到来>的演讲。对于这类人群的治疗方法进行了深入分析。比较了KN598研究和CM227研究发现，双免联合组疗效接近；比较了KN598研究和KN024研究发现，单免组疗效接近。生物标志物还在探索，新型联合尚未结果。
那么PD-L1低表达人群呢？
这个问题尚未有答案，对于PD-L1表达水平低于50%的患者，联合疗法是否比单一疗法更有效，这一问题尚不清楚。BMS也没有设计用来比较双免疗法和单免疗法的。
CheckMate-227试验表明，肿瘤PD-L1表达水平低于1%的患者也能从免疫治疗组合中获益，但由于试验的最初设计并不是为了评估这些患者的治疗方案，FDA的批准最终规定患者PD-L1表达必须至少>1%。有趣的是，CheckMate-227对PD-L1最有效的患者PD-L1不到1%，而Keynote-598表明抗PD-L1≥50%患者的最佳选择是PD-1单药或化疗加免疫治疗。
对于Keynote-598研究，研究者在JCO发表的文章中指出该研究的局限性在于对照组的选择。因为当时研究开始是2017年，只有基于KN024的研究结果，对于PD-L1≥50%患者的pembro单药获批。因此没有对于PD-L1低表达的对照组设计。那么如果能扩大人群，对于PD-L1>1%甚至<1%的患者，是否依旧这样的结果？还是会有双免获益的成功？有医生对此表示看好。
如果观察PD-L1低表达人群，那么最好的研究设计，想要看双免好？单免好？还是联合化疗好？或许应该做一个头对头的研究，把nivo，pembro，化疗联合pembro和双免在PD-L1的人群拉到一起比对比对，才能完全解答这个临床疑问。
此外，精准医学在免疫治疗也有待发展，选择合适的生物标志物，治疗更加针对的人群。TMB？PD-L1？免疫标签？还是另有其他？这样才能更加优化免疫治疗。
这真是一个很有意思的研究。而且Merck的研发就像是学通了孙子兵法，pembro的药物研发时，真是极具策略性。拿Keynote-598来说，阳性则步入pembro联合ipi双免时代；阴性更夯实pembro单药治疗，真是一个高明！
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