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NSCLC的精准医疗：当前应用与未来方向（下）

2021年02月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物标志物和靶向治疗的进步已经改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床管理策略。对于驱动基因阳性的NSCLC，目前已有针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF、TRK、RET和MET的高效靶向治疗选择，生物标志物的重要性也日益增长。本文将总结晚期NSCLC的精准医疗现状，并着重关注预测性生物标志物及其未来发展趋势。

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NSCLC的液体活检及其潜在挑战

尽管组织检测仍然是分子诊断的金标准，但基于组织的检测可能会因活检样本不足/不可用/肿瘤不可及而受到限制。使用循环游离DNA（cfDNA）进行液体活检提供了一种无创的分子检测方法，克服了上述的一些挑战。在NSCLC患者中，可以使用高敏感性和特异性的方法（例如数字PCR和NGS）检测和分析血浆中肿瘤来源的cfDNA。当前，血浆cfDNA检测越来越多地用于晚期肺癌患者的基因分型，也有研究在探索新兴应用，包括早期癌症筛查和微小残留病变检测。

潜在挑战方面，种系变体中含有的生物污染物等可能会影响肿瘤cfDNA的检测。如同在组织中一样，仅对血浆（例如肿瘤）而不是血沉棕黄层（例如非肿瘤对照）进行测序的肿瘤cfDNA分析很难从种系变体区分出体细胞肿瘤突变。另外，由于种系变体片段的捕获效率较低等原因，一些难以通过NGS检测的种系变体（如插入或缺失）可能具有远低于预期的变异等位基因频率（VAF）。除了种系变体之外，源自白细胞的体细胞突变也对肿瘤cfDNA提出了重大的挑战。这些源自血液的突变称为克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH），与高龄、吸烟史和既往接受过化疗相关。目前，血沉棕黄层的配对测序仍然是区分肿瘤突变与其他体细胞和种系事件的最有效和可靠的解决方案。随着cfDNA检测在临床上的不断应用，血浆cfDNA和血沉棕黄层白细胞DNA的配对测序对于提供最准确的基因组信息将变得越来越重要。

MET 14外显子跳跃突变和RET融合等NSCLC新兴生物标志物和可行的靶向治疗

晚期非鳞NSCLC的临床管理由全面的生物标志物检测和靶向治疗所推动。除了针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF和TRK的现有疗法外，针对MET和RET的新疗法已显示出令人鼓舞的结果，并已获得国外相关监管部门的批准。

MET 14外显子跳跃突变发生于3%~4%的NSCLC，是致癌驱动基因，多见于老年患者中。MET近膜结构域的剪接位点突变导致了14外显子的异常跳跃，使得含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的近膜结构域缺失，进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加和降解率减低，引起下游信号的持续激活，最终成为肿瘤的驱动基因。与其他受体酪氨酸激酶（RTK）改变类似，MET 14外显子跳跃突变对MET-TKI敏感。克唑替尼和Cabozantinib等多靶点抑制剂已在这类转移性NSCLC患者中证明有效。此外，更具选择性的特异性MET抑制剂Capmatinib和Tepotinib的研究也显示出了深度且持久的缓解，反映出这类药物在一线和二线治疗中的潜在应用前景。鉴于上述药物在国外的获批情况，临床上对于MET 14外显子跳跃突变的检测已成为必需。由于MET 14外显子发生的突变大部分位于外显子起始端或末端和内含子交接处，突变分布的区域较广泛，而以DNA为基础的NGS探针所需覆盖的区域广泛，一旦不能全面覆盖这些突变的区域，可能会造成漏检。而在RNA层面上，MET 14外显子发生的突变会直接导致整个14外显子的缺失，故只要检测到MET 13外显子后面接的15外显子，就能说明存在14外显子的突变，探针覆盖区域小，不容易产生漏检。因此，由于基于DNA的测序方法存在局限性，基于RNA的测序被认为是一种重要的确认性手段。

RET融合也是NSCLC罕见突变，发生率为1%~2%。在NSCLC中，至少发现12种RET融合伴侣，最常见的是KIF5B、CCDC6和NCOA4。通过卷曲螺旋结构域的二聚化作用，该融合蛋白的RET酪氨酸激酶活性可异常活化，从而促进肿瘤发生。多靶点抑制剂如Cabozantinib和Vandetanib在RET融合阳性晚期NSCLC中显示出一定的疗效，特异性RET抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib也已显示出令人印象深刻的临床活性，并有望成为这类患者的标准疗法。FISH和NGS是常用的检测手段，使用基于DNA和RNA的方法可以互补并提高RET融合检测的灵敏性和特异性。

此外，最新报道的临床证据表明，新兴生物标志物（例如NRG1融合）和既往认为难以靶向治疗的突变（例如KRAS G12C、EGFR 20外显子插入突变和ERBB2突变）等都具有靶向治疗的可能。

总结

晚期NSCLC的管理已成为精准医疗的范例。近年来，液体活检的临床应用成为了检测生物标志物的非侵入性检测替代方法，克服了基于组织检测的一些限制。希望随着液体活检的不断发展和应用，其可以支持早期癌症检测和肿瘤进展的实时监测，来改善患者的预后。随着基于DNA/RNA的综合性检测越来越广泛应用，我们也希望对分子分型能够有更深入的认识，更多患者能够通过相应的靶向治疗获益。尽管目前仍面临挑战，但相信新兴生物标志物的发现和应用将引领NSCLC精准医疗的未来。

参考文献

1. Yang SR, Schultheis AM, Yu H, Mandelker D, Ladanyi M, Büttner R. Precision medicine in non-small cell lung cancer: Current applications and future directions. Semin Cancer Biol. 2020 Jul 27:S1044-579X(20)30164-4.

仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-72919

有效期至：2021-5-4

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley

2021年03月26日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

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