目前，靶向治疗已经成为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）重要的治疗手段，随着检测技术的发展和新型靶向药物的研发，越来越多的罕见/少见突变晚期NSCLC研究结果公布，引起广泛热议。2020年1月28~31日，由国际肺癌研究协会举办的2020年世界肺癌大会（2020 IASLC WCLC）以全球虚拟会议的形式在线上召开，“拓宽NSCLC靶向治疗视野”迷你口头报告专场也受到重点关注，共有7项研究入选该专场。
DESTINY-Lung01研究Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，DS-8201）用于HER2突变转移性NSCLC的中期结果
T-DXd是一种新型的HER2靶向抗体药物偶联物（ADC），DESTINY-Lung01（NCT03505710）是一项在HER2过表达（队列1）或HER2突变（队列2）转移性非鳞NSCLC患者中开展的多中心Ⅱ期研究。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR），以及安全性和耐受性。本次报道的是HER2突变初始队列的中期分析。
截至2019年11月25日，入组42例HER2突变患者接受T-DXd 6.4mg/kg q3w治疗。其中，35.7%的患者为亚裔，45.2%的患者合并中枢神经系统（CNS）转移，97.6%的患者既往接受过系统性治疗，既往中位治疗线数为2。T-DXd的中位治疗时间为7.8个月，19例患者仍在继续治疗。独立中央审查委员会（ICR）评估确认的ORR为61.9%[其中1例患者完全缓解（CR）]，DCR为90.5%，中位PFS为14个月，中位DoR和中位OS均未达到。
图1. T-DXd治疗的肿瘤体积变化最佳百分比
所有患者均出现治疗期间出现的不良事件（TEAE），64.3%的患者出现≥3级TEAE（52.4%为治疗相关），最常见的TEAE为恶心。5例（11.9%）患者发生治疗相关间质性肺病（均为2级）。由于TEAE，25例（59.5%）患者治疗中断，16例（38.1%）患者减量，10例（23.8%）患者停药。整体而言，T-DXd在HER2突变NSCLC患者中表现出具有临床意义和潜力的疗效。
ZENITH20研究Poziotinib用于EGFR和HER2 20外显子插入突变的经治NSCLC患者的疗效、安全性和剂量管理数据更新
ZENITH20研究是一项Ⅱ期国际多中心、多队列研究，本次报道的是EGFR 20外显子插入突变的经治患者（队列1，2L EGFR Exon 20）和HER2 20外显子插入突变的经治患者（队列2，2L HER2 Exon 20）的更新数据。主要研究终点为ORR。结果显示，2L EGFR Exon 20队列的ORR为14.8%，DCR为68.7%，中位DoR为7.4个月，中位PFS为4.2个月；2L HER2 Exon 20队列已达到主要研究终点，ORR为27.8%，DCR为70.0%，中位DoR为5.1个月，中位PFS为5.5个月。常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻（26%）、皮疹（29%）和粘膜炎症（10%）。
亚组分析显示，2L HER2 Exon 20队列中既往接受≥3线治疗的患者ORR更高（38.7%），Poziotinib在14例基线合并CNS转移的患者中均观察到临床活性，4例患者达到客观缓解（28.6%），CNS DCR为100%。药物暴露方面，两个队列中多数患者药物减量，但HER2队列更早减量。此外，两个队列中多数患者在第一个周期出现首次剂量中断。Poziotinib的安全性与第二代TKI相似。
表1. Poziotinib在不同亚组患者中的疗效
VISION研究队列A Tepotinib用于MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的疗效结果更新
VISION研究是一项评估Tepotinib治疗MET异常NSCLC的单臂Ⅱ期研究（NCT02864992），队列A纳入MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者。队列A中，69例患者为初治患者，83例患者为经治患者（74例接受过铂类化疗，10例患者接受过免疫联合铂类化疗）。截至2020年7月1日，队列A的整体ORR为44.7%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.9个月。在初治或经治患者中，以及无论患者既往接受哪种治疗，均观察到不同程度的ORR。
图2. VISION研究队列A疗效数据
整体而言，Tepotinib对初治和经治患者均耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，很少导致停药（11%）。最常见的TRAE为外周水肿，≥3级仅7%，很少导致停药（4%）。既往接受过免疫治疗的患者的安全性表现一致。
1/2期TRIDENT-1研究Repotrectinib治疗ROS1+或NTRK+晚期实体瘤患者
2期TRIDENT-1研究纳入ROS1+晚期NSCLC患者（EXP-1至4队列）和NTRK+晚期实体瘤患者（EXP-5至6队列），此前截至2020年8月的中期分析显示，无论患者之前是否使用TKI治疗，使用Repotrectinib治疗都能得到良好的客观缓解。本次报道的是截至2020年12月31日，2期TRIDENT-1研究中ROS1 TKI初治的ROS1+晚期NSCLC患者（EXP-1队列，n=15）的更新数据。这15例患者中，20%的患者既往接受过化疗。
更新结果显示，2期研究中ROS1 TKI初治患者经确认的ORR为93%（其中1例患者为未经确认的CR），1+2期研究中这类患者经确认的ORR为91%。此次更新数据进一步验证了Repotrectinib在ROS1 TKI未经治患者中的强大临床活性，支持其作为ROS1+晚期NSCLC潜在的best-in-class疗法。截至2020年10月30日，针对所有接受治疗的患者的安全性分析显示，Repotrectinib耐受性良好，大多数TRAE为1~2级。最常见的TEAE仍为低级别的头晕，但没有出现因此而导致的停药。TRIDENT-1研究目前在全球约90个中心进行患者招募。
图3. TRIDENT-1研究ROS1 TKI初治患者的疗效
随机3期CROWN研究一线Lorlatinib对比克唑替尼治疗ALK+ NSCLC的患者报告结局
在3期CROWN研究（NCT03052608）中，3代ALK TKI Lorlatinib与克唑替尼相比，显著改善了ALK阳性晚期NSCLC初治患者的PFS。并且，接受Lorlatinib治疗的患者的全球生活质量（QoL）改善优于接受克唑替尼治疗的患者。本次报道的是3期CROWN研究中的患者报告结局（PRO）。
在任何EORTC QLQ-C30功能方面，治疗组之间没有临床意义（≥10分）的差异，在Lorlatinib组观察到体能、角色、情感和社交功能方面的改善，在克唑替尼组观察到认知功能方面的改善。随着时间的推移，Lorlatinib组患者的多种症状得到具有统计学意义的显著改善，包括疲乏、恶心和呕吐、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和咳嗽。两组在肺癌症状（咳嗽、呼吸困难和胸痛）的至恶化时间（TTD）方面相似。与克唑替尼相比，Lorlatinib在全球QoL评分中TTD有延缓的趋势。Lorlatinib与克唑替尼观察到的安全性/耐受性一致。基于疗效和QoL数据，Lorlatinib或可成为ALK+ NSCLC初治患者新的标准治疗。
图4. CROWN研究PRO结果
Larotrectinib治疗TRK融合NSCLC的疗效和安全性
在所有实体瘤中，NTRK基因融合的发生率可达1%，NSCLC中NTRK基因融合的发生率约为0.1%~1.0%。Larotrectinib是一种高选择性、具有CNS活性的新型TRK抑制剂。既往数据表明，TRK融合的非原发性CNS的肿瘤患者使用Larotrectinib的ORR为78%，中位PFS为36.8个月。本次报道的是独立审查委员会（IRC）评估的TRK融合肺癌扩展队列患者的数据。
在13例疗效可评估的TRK融合肺癌患者中，ORR为77%，其中2例（15%）患者达到CR；中位DoR、中位PFS和中位OS均尚未达到。7例伴CNS转移的患者中，ORR为71%；中位DoR为9.5个月，中位PFS为9.9个月，中位OS为17.2个月。数据截止时，9例（64%）患者仍在接受治疗，包括伴CNS转移的3例患者。Larotrectinib的中位起效时间为1.8个月。Larotrectinib治疗的AE大多为1~2级，2例（14%）患者发生了3级TRAE。没有4或5级AE发生。没有发生因AE导致的永久停药。
图5. Larotrectinib治疗TRK融合NSCLC以及CNS转移亚组的DoR、PFS和OS
Lung-MAP研究晚期肺鳞癌二代测序（NGS）分析（SWOG S1400）
Lung-MAP研究是一项生物标志物驱动、多药、多组、Ⅱ/Ⅲ期注册临床试验，旨在建立生物标志物筛选和靶向治疗方案快速评估的基础策略。SWOG S1400子研究在2014年6月16日至2019年1月29日之间，纳入既往至少接受过1线系统治疗的Ⅳ期或复发性肺鳞癌患者1864例，其中1672例有可用的NGS数据。作为迄今为止该患者群体中样本量最大的NGS数据集，这为鉴别具有潜在生物学或预后意义的基因异常提供了机会。
S1400研究发现，PARP4、KEAP1和NFE2L2异常之间相互排斥，提示PARP4可能在影响氧化应激和治疗耐药性的通路中起到一定作用。此外，研究还发现几对新的共存基因异常。男性和吸烟与较差的生存相关，在调整了临床变量后发现，只有NFE2L2-KEAP1通路与略差的生存有关。
图6. S1400研究结果
1. Egbert F. Smit, Kazuhiko Nakagawa, Misako Nagasaka, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutated Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Results of DESTINY-Lung01[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.03.
2. R Cornelissen, MC Garassino, X Le, et al. Updated efficacy, safety, and dosing management of poziotinib in previously treated EGFR and HER2 exon 20 NSCLC patients[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.04.
3. Paul K. Paik, Hiroshi Sakai, Enriqueta Felip, et al. Tepotinib in patients with MET exon 14 (METex14) skipping advanced NSCLC: Updated efficacy results from VISION Cohort A[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.05.
4. Byoung Chul Cho, Robert C. Doebele, Jessica J. Lin, et al. Phase 1/2 TRIDENT-1 Study of Repotrectinib in Patients with ROS1+ or NTRK+ Advanced Solid Tumors[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.07.
5. Julien Mazieres, Laura Iadeluca, Alice T. Shaw, et al. Patient-reported outcomes from the randomized Phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib versus crizotinib in ALK+ NSCLC[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.08.
6. Daniel S. W. Tan, Anna F. Farago, Shivaani Kummar, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) Fusion Lung Cancer[EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.09.
7. David Kozono. Lung Master Protocol (Lung-MAP) Next Generation Sequencing Analysis of Advanced Squamous Cell Cancers (SWOG S1400) [EB/OL]. WCLC 2020, abstract MA11.10.
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